本期出版于2021年10月15日上期

  • 131卷,第20期
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在封面上:川崎病静脉内免疫球蛋白和MIS-C

朱镕基et al。报道在川崎病和儿童多系统炎症综合征(misc)中,静脉注射免疫球蛋白以激活的中性粒细胞为靶点。封面图片是免疫球蛋白的艺术家效果图。图片来源:Kateryna Kon/Shutterstock。

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讣告
观点
审查
摘要

成纤维细胞是支持体内平衡组织功能的重要细胞。在类风湿关节炎和炎性肠病等炎症性疾病中,成纤维细胞扮演着不同的角色(a)作为炎症细胞本身,(b)招募白细胞,推动血管生成,并使组织中的慢性炎症发生。单细胞谱分析技术的最新进展已经改变了检测炎症组织中成纤维细胞状态和群体的能力,提供了以前被低估的异质性和疾病相关的成纤维细胞群体的证据。这些研究挑战了纤维母细胞同质的先见之见,并为纤维母细胞在炎症病理中的作用提供了新的见解。此外,对成纤维细胞激活机制的新分子见解揭示了强大的细胞内在放大循环,与原代成纤维细胞刺激协同,从而产生惊人的反应。在这篇综述中,我们关注了在类风湿性关节炎和炎症性肠疾病的组织和疾病中纤维母细胞异质性和纤维母细胞病理的最新进展。我们强调单细胞分析技术的新方法和应用,以及它们教给我们的关于成纤维细胞生物学的知识。最后,我们阐述了这些见解如何导致针对疾病中的成纤维细胞的新治疗方法的发展。

作者

Kevin Wei, Hung N. Nguyen, Michael B. Brenner

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评论
摘要

心脏淋巴管已成为心血管疾病的治疗靶点,以限制心肌水肿和炎症,特别是在心肌梗死(MI)后。虽然大多数实验性治疗方法集中于血管内皮生长因子C (VEGF-C)的输送,但仍不确定有益的心脏效应在多大程度上与心脏的淋巴扩张有关。在这一期的JCI中,Keller, Lim等人重新检查了小鼠心肌梗死后内源性心肌淋巴管生成对梗死区急性功能的影响。他们的数据,通过几个互补的遗传小鼠模型的精确比较,表明梗死扩张和心肌梗死后左室扩张和功能不受梗死淋巴管生成的影响。本评论将结果置于先前发现的背景中。我们相信这些数据将有助于进一步推进心脏淋巴管的研究领域,指导更好的临床转译,使缺血性心脏病患者受益。

作者

Ebba Bråkenhielm,陈玉国,曹怡海

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摘要

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是慢性肝病的主要病因,影响着1.5%-6.5%的世界人口。目前,还没有FDA批准的药物来治疗这种疾病。越来越多的证据表明,代谢有害的内脏脂肪通过释放脂肪酸和促炎症介质,促进NASH进展。因此,靶向脂肪组织以减少脂肪炎症可能提供治疗NASH的有效策略。另一个策略是针对由脂肪组织产生并有助于NASH进展的特异性炎症介质。在本期JCI中,Liu,Xiang等证明了分泌的酸性蛋白和富含半胱氨酸样蛋白1(SPARCL1)在脂肪组织中高度上调,并在NASH小鼠模型中加剧NASH进展中发挥了作用。因此,抑制SPARCL1可能为解决NASH提供另一个有吸引力的策略。

作者

Robim M. Rodrigues, Yukun Guan, Bin Gao

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摘要

心血管疾病(CVD)和骨质疏松症经常同时发生,提示CVD和骨丢失之间存在关联。同样,骨丢失、动脉粥样硬化和主动脉钙化的相关性,特别是在慢性肾病患者中,证明了骨-血管的联系。在这一期的JCI中,Santhanam等人研究了血管生成因子血小板衍生生长因子- bb (PDGF-BB)在血管硬化中的作用。血清骨源性PDGF-BB水平在年轻小鼠和老年小鼠之间存在差异,在高脂饮食(HFD)喂养的小鼠与喂食正常食物的小鼠之间也存在差异。基因模型实验使作者得出结论,骨源性PDGF-BB介导了衰老和代谢应激的标志性动脉硬化。值得注意的是,在衰老过程中,过量的破骨前细胞衍生的PDGF-BB的产生抑制了成骨细胞的骨形成,并增加了循环PDGF-BB,从而加速了血管硬度。这些发现表明,改变循环PDGF-BB水平可能有利于CVD、骨质疏松和其他年龄相关疾病的患者。

作者

Mone Zaidi,Daria Lizneva,Tony Yuen

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研究文章
摘要

新抗原现在被认为是抗肿瘤免疫反应的驱动因子。复发性新抗原,在患者群体中共享,因此已成为越来越令人垂涎的治疗靶点。在这里,我们报道了数据驱动的鉴定,一个稳健的,免疫原性新抗原,来自HLA-A*01:01和RAS.Q61K的组合。对大量患者队列的分析表明,这种联合适用于3%的黑色素瘤患者。使用HLA多肽法,我们能够在10个肿瘤样本中证明新抗原的内源性表现。我们从2名不相关患者的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)中检测到突变肽的特异性反应,从而证实了其天然免疫原性。通过TCR测序、TCR过表达、功能分析和单细胞转录组学,我们进一步研究了新抗原特异性克隆及其T细胞受体(TCR)。我们的分析显示了不同的新抗原特异性克隆库,患者内和患者间的TCR相似。此外,1个显性克隆被证明与高度流行的RAS发生交叉反应。Q61R变体。转录组分析显示,在同源黑色素瘤反应中,TCR克隆与特异性T细胞表型高度相关,新抗原特异性细胞显示激活和功能失调表型。 Identification of recurrent neoantigens and their reactive TCRs can promote “off-the-shelf” precision immunotherapies, alleviating limitations of personalized treatments.

作者

Aviyah Peri,Erez Greenstein,Michal Alon,Joy A. Pai,Tamir鼎詹,Shlomit Reich-Zeliger,Eilon Barnea,Chaya Barbolin,Ronen Levy,Claudia Arnedo-Pac,Shelly Kalaora,Bareka,Barek Dassa,Ping Shang,Ping Shanger,Ping Shangber,Ping Shanger,Ping Shanger,Ping Shanger,Ping Shanger,Ping Shanger,Ping Shanger,Ping Shanger,Ping Shoft,伊什莱文,吉尔贝德克,Mitchell P. Levesque,David J. Adams,Michal Lotem,James S. Wilmott,Richard A. Scolyer,GöranB.Jönsson,Arie Admon,Steven A. Rosenberg,Cyrille J. Cohen,Masha Y.。NIV,Nuria Lopez-Bigas,Ansuman T. Satpathy,尼鲁弗里德曼,Yardena Samuels

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摘要

载脂蛋白L1 (APOL1)的编码变异,称为G1和G2,可以解释大多数非裔美国人肾脏疾病的额外风险;然而,apol1诱导肾脏功能障碍的分子途径仍然知之甚少。在这里,我们报道了Nphs1rtTA/ tree -G2APOL1 (G2APOL1)小鼠的脚细胞中G2APOL1的表达导致胞质核苷酸传感器、干扰素基因刺激器(STING)和NLR家族含pyrin结构域3 (NLRP3)炎症小体的早期激活。高危APOL1基因型患者足细胞STING和NLRP3表达升高,且APOL1表达与caspase-1和gasdermin D (GSDMD)水平相关。为了证明NLRP3和STING在APOL1相关肾脏疾病中的作用,我们构建了具有G2APOL1风险变异和NLRP3基因缺失(G2APOL1/ NLRP3 KO)、Gsdmd (G2APOL1/Gsdmd KO)和STING (G2APOL1/STING KO)的转基因小鼠。与G2APOL1小鼠相比,敲除小鼠的蛋白尿、氮血症和肾纤维化显著减少。为了评估靶向NLRP3、GSDMD和STING的治疗潜力,我们分别用NLRP3、GSDMD和STING的强效和选择性抑制剂MCC950、二硫仑和C176治疗小鼠。用MCC950、二硫脲和C176治疗的G2APOL1小鼠显示出更低的蛋白尿和改善的肾功能,即使在蛋白尿发生后开始使用抑制剂治疗。

作者

Junnan Wu, Archana Raman, Nathan J. Coffey, Xin Sheng, Joseph Wahba, Matthew J. Seasock, Ziyuan Ma, Pazit Beckerman, Dorottya Laczkó, Matthew B. Palmer, Jeffrey B. Kopp, Jay J. Kuo, Steven S. Pullen, Carine M. boustanyi, Andreas Linkermann, Katalin Susztak

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摘要

CDKL5缺乏症(CDD)是一种早发的神经发育综合征,与编码细胞周期蛋白依赖性激酶样5(CDKL5)的X连锁基因的致病性变体有关。CDKL5与神经元突触成熟有关,但其发育后的必要性和CDD相关损伤的可逆性尚不清楚。我们暂时操纵雄性小鼠内源性Cdkl5的表达,发现Cdkl5的发育后缺失扰乱了许多行为域、海马回路通讯和树突棘形态,证明了Cdkl5在成年大脑中的不可或缺的作用。因此,在大脑发育的早期阶段,使用条件救援小鼠模型恢复Cdkl5可以改善CDD相关的行为损伤和异常的NMDA受体信号。这些发现强调了CDKL5在早期发育之后的需求,强调了CDD疾病逆转的潜力,并表明CDD相关缺陷的潜在治疗存在广泛的治疗时间窗。

作者

Barbara Terzic、M.Felicia Davatolhah、Yugong Ho、Sung Tang、Yu Ting Liu、Xia Zijie、Yue Cui、Marc V.Fuccillo、Zhaolan

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摘要

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)代表了一种慢性肝病的光谱,从简单的脂肪变性(NAFL)到非酒精性脂肪肝炎(NASH)。然而,纳什进展的分子机制仍然不完全理解。白色脂肪组织(WAT)作为一个重要的内分泌器官出现,不仅有助于NAFLD的初始阶段,也有助于其严重程度。在目前的研究中,通过转录组分析,我们鉴定了从腹水小鼠的Wat中的Sparcl1,分泌糖蛋白的表达增加。血浆Sparcl1水平类似地升高,与纳什患者的肝病理特征呈正相关。功能性研究表明,慢性注射重组肌蛋白和Sparcl1的过表达夸大肝脏炎症和小鼠肝损伤。相反,SPARCL1的遗传消融,WAT中的SPARCL1敲低,以及用SPARCL1中和抗体的治疗显着缓解饮食诱导的肿瘤发病机制。机械地,通过结合Toll样受体4(TLR4)和NF-κB/ p65信号传导途径的结合,促进肝细胞中C-C基序趋化因子配体2(CCL2)的表达。基因上或药理学阻断CCL2 / CCR2途径减弱了SPARCL1引起的肝炎症反应。因此,我们的结果表明了对纳什进展中的SPARCL1的重要作用,表明治疗干预的潜在目标。

作者

刘斌,项丽萍,纪静,刘伟,陈颖,夏明峰,刘跃军,刘文悦,朱培武,金毅,韩煜,陆洁丽,李晓英,郑明华,陆燕

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摘要

卵巢癌的特征是分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的异常激活,突出了靶向MAPK通路作为一种有吸引力的治疗策略的重要性。然而,MEK抑制剂的临床疗效受到内在或获得性耐药的限制。在这里,我们建立了对MEK抑制剂耐药的患者来源的卵巢癌模型,并证明了对临床批准的MEK抑制剂曲美替尼的耐药与增强子重编程有关。我们还发现,增强子退役诱导MAPK通路负调控因子的下调,导致ERK的结构性激活和对曲美替尼的获得性耐药。表观遗传化合物筛选发现,HDAC抑制剂可改变增强子重编程,上调MAPK负调控因子的表达,导致MAPK持续抑制,曲美替尼耐药逆转。因此,HDAC抑制剂和曲美替尼的联合在体外和体内均显示出协同抗肿瘤作用,包括患者来源的异种移植小鼠模型。这些发现表明MAPK调控通路的增强子重编程可能是MAPK抑制剂耐药的潜在机制,同时靶向表观遗传通路和MAPK信号通路可能为晚期卵巢癌提供一种有效的治疗策略。

作者

浙江Liu琼脂邹,Jie-Ping Chen Xiaosai姚明,Peiyong关,梁旁,彭邓,小薇赖,鑫,陈龚京红,鲁伊·陈,Zhaoliang Yu荣,一尘太阳,静韩红回族Liu Huaiwu,剑锋Chen Jin-Xin贝,乔安娜Koh,杰森永胜Chan宝华王Tiebang Kang羌族Yu Bin-Tean格兰,Jihong Liu应熊,京谭

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摘要

肿瘤浸润髓系细胞有助于免疫抑制肿瘤微环境的发展。骨髓细胞arginase 1 (ARG1)的表达通过抑制T细胞功能和耗尽细胞外的l-arginine来促进原肿瘤表型,但这种表达的机制,特别是在乳腺癌中,尚不清楚。在乳腺癌临床样本和我们的小鼠模型中,我们通过对乳腺肿瘤细胞产生的因子的基因- ko筛选,确定肿瘤来源的GM-CSF是骨髓细胞ARG1表达和局部免疫抑制的主要调控因子。骨髓细胞ARG1的诱导需要GM-CSF和低pH环境。GM-CSF通过STAT3和p38 MAPK信号通路以及cAMP的酸信号通路以stat6独立的方式激活髓系细胞ARG1的表达。重要的是,乳腺肿瘤细胞来源的GM-CSF通过抑制宿主抗肿瘤免疫促进肿瘤进展,与最低表达GM-CSF的肺和黑色素瘤相比,驱动表达arg1的髓系细胞显著聚集。肿瘤GM-CSF的阻断增强了肿瘤特异性过继T细胞治疗和免疫检查点阻断的疗效。综上所述,我们发现,乳腺肿瘤细胞来源的GM-CSF通过调节髓系细胞ARG1的表达,有助于免疫抑制乳腺癌微环境的发展,并可靶向增强乳腺癌免疫治疗。

作者

Xinming苏,非政府组织,格雷戈里·c·福克斯,宇翔,克里斯汀a . Kwakwa詹妮弗·l·戴维斯Jad美女,黄文吉李,弗兰西斯卡丰塔纳,翼h . Wong曼扎诺f . Hernandez-Aya孝小林,海伦·m·Tomasson捐赠苏,苏珊娜·j·贝克韦尔,希拉·a·斯图尔特,克里斯托弗•Egbulefu帕Karmakar,梅丽莎a·梅尔黛博拉·j . veiDavid G. DeNardo, Gregory M. Lanza, Samuel Achilefu, Katherine N. Weilbaecher

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摘要

近几十年来,对心肌梗死(MI)的治疗,如茎和祖细胞疗法,吸引了相当大的科学和临床关注,但未能改善患者结果。这些努力表明需要更严格的机械和对潜在的MI疗法的功能测试。最近的研究表明,通过VEGF-C授权增加了MI后淋巴淋巴分,改善了心脏功能。然而,这提出的治疗方法的基础依据仍然含糊不清。为了更加严格地测试MI后淋巴血管生长的作用,我们研究了小鼠的MI后心脏功能,其中淋巴管术或淋巴管型受体VEGFR3或全局损失的淋巴管内皮或淋巴内皮损失被遗传阻断或VEGF的全局丧失阻止C和VEGF-D配体。使用所有3种遗传方法获得的结果非常合作,并证明淋巴管生长的损失在小鼠中2周后2周损失不会损害左心室喷射部分。我们观察到左心室梗死区域中过量流体的趋势,但随着扩增淋巴管的损失,免疫细胞浸润和间隙不变。这些研究反驳了淋巴管发生在MI后淋巴管发生导致心脏功能有贡献,并表明外源VEGF-C的任何效果可能被非透晶机制介导。

作者

T.C. Stevenson Keller IV, Lillian Lim, Swapnil V. Shewale, Kendra McDaid, Íngrid Martí-Pàmies, Alan T. Tang, Carl Wittig, Andrea A. Guerrero, Stephanie Sterling, N. Adrian Leu, Marielle scherer - crosbie, Phyllis A. Gimotty, Mark L. Kahn

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摘要

背景技术儿童的多系统炎症综合征(MIS-C)是一种罕见但潜在的严重疾病,遵循暴露于严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-COV-2)。川崎病(KD)股票患有MIS-C的几种临床特征,促使使用静脉内免疫球蛋白(IVIG),是KD的主要疗法。这两种疾病都共享了先天免疫系统的强大激活,包括IL-1信号通路,并且IL-1阻断已被用于治疗MIS-C和KD。尚未确定IVIG在这两种疾病中的作用机制和IL-1β的细胞源。使用流式细胞术和质量细胞术检查IVIG对来自MIS-C和KD患者的外周血白细胞群的影响(cytof)和活细胞成像。循环中性粒细胞在KD和MIS-C患者中高度激活,并且是IL-1β的主要来源。在IVIG治疗之后,在循环中降低了活化的IL-1β+中性粒细胞。体外,IVIG是通过PI3K和NADPH氧化酶的嗜中性粒细胞死亡的有效活化剂,但独立于胱天蛋白激活。结论表达IL-1β的活化中性粒细胞可以通过IVIG靶向,支持其在KD和MIS-C中的用途以改善炎症.Funding患者集中的结果研究所;NIH;美国哮喘基金会;美国心脏协会;Novo Nordisk基金会; NIGMS; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology Foundation.

作者

朱艳芳、艾萨克·沙米、杰米·C·李、卡梅隆·J·诺威尔、彭伟琪、谢拉·安古洛、林恩乐、刘玉山、苗惠来、海南熊、凯瑟琳·J·佩纳、伊丽莎白·莫雷诺、埃里克·格里菲斯、斯蒂芬妮·G·拉布、亚历山德拉·弗朗哥、洛里·布罗德里克、哈尔·M·霍夫曼、奇萨托·清水、内森·E·刘易斯、约翰·T·卡内杰、阿德里娜·H·特里莫莱、,Jane C.Burns,Ben A.Croker,儿科急诊医学川崎病研究小组联合会

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摘要

证据表明骨质疏松症和心血管疾病有关,但细胞和分子机制尚不清楚。在这里,我们发现骨骼分泌的血小板衍生生长因子- bb (PDGF-BB)是应对衰老和代谢应激的动脉硬化的关键中介物。老龄小鼠和高脂小鼠的血清PDGF-BB水平分别高于幼龄小鼠和正常鼠粮小鼠,并出现骨丢失和动脉硬化。老年小鼠和HFD小鼠的骨/骨髓前破骨细胞分泌过量的PDGF-BB,导致血液循环中PDGF-BB升高。破骨前细胞培养液可促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移。在条件转基因小鼠中,PDGF-BB在破骨前细胞中过表达,血清PDGF-BB浓度增加了3倍,并在年轻时自发地同时发生骨丢失和动脉硬化。相反,在条件敲除小鼠中,PDGF-BB选择性地在破骨前细胞中删除,HFD不影响血清PDGF-BB浓度;结果,hfd诱导的骨丢失和动脉硬化减轻。这些研究证实,在衰老和代谢应激期间,破骨前细胞是血液循环中过量PDGF-BB的主要来源,并确立了骨骼来源的PDGF-BB作为血管硬化的重要介质的作用。

作者

Lakshmi Santhanam, Liu Guanqiao, Sandeep Jandu, Weiping Su, Bulouere P. Wodu, William Savage, Alan Poe, Xiaonan Liu, Lacy M. Alexander, Xu Cao, Mei Wan

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摘要

mRNA-1273疫苗对SARS-CoV-2有效,并获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权。然而,临床研究不能提供对感染的受控反应和复杂的免疫学洞察力,这只有临床前研究才可能。仓鼠是唯一可靠地表现出与住院患者相似的严重SARS-CoV-2疾病的模型,这使它们适合于疫苗评估。我们证明,在仓鼠中启动或启动-增强给药mRNA-1273可诱导强大的中和抗体,改善体重减轻,抑制呼吸道SARS-CoV-2复制,并在最高启动-增强剂量下更好地预防疾病。与小鼠和非人灵长类动物不同,在接种mrna -1273的仓鼠体内低水平的病毒复制与遗忘反应同时发生。肺组织的单细胞RNA测序可以进行高分辨率分析,这在接种疫苗的人类中是不可能的。mRNA-1273可防止炎症细胞浸润和淋巴细胞比例的降低,但使抗病毒反应有利于肺内环境的稳定。令人惊讶的是,感染触发了某些类型的免疫细胞的转录组程序,这些免疫细胞来自接种过疫苗的仓鼠,它们与接种过疫苗的仓鼠共享,尽管减毒了。我们的研究结果支持在2剂量计划中使用mRNA-1273,并为暴露于SARS-CoV-2的接种人的肺部潜在反应提供了见解。

作者

Michelle Meyer,袁王,达林爱德华州,Gregory R. Smith,Aliza B. Ruenstein,Palaniappan Ramanathan,Chad E. Mire,Colette Pietzsch,西辰,永乔Ge,Wan Sze Cheng,Carole Henry,Angela Woods,Lingzhi Ma,GuillaumeB.E. Stewart-Jones, Kevin W. Bock, Mahnaz Minai, Bianca M. Nagata, Sivakumar Periasamy, Pei-Yong Shi, Barney S. Graham, Ian N. Moore, Irene Ramos, Olga G. Troyanskaya, Elena Zaslavsky, Andrea Carfi, Stuart C. Sealfon, Alexander Bukreyev

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摘要

人类造血干细胞(造血干细胞)和造血祖细胞(造血祖细胞)在体外扩增等应激条件下的异质性尚不清楚。在这里,我们报道了体外培养脐血(CB) CD34+造血干细胞和HPCs中scid - repopulation细胞的频率大大降低。转录组分析和代谢谱显示,人CB造血干细胞和HPCs线粒体氧化应激明显增加,并丧失干性。极限稀释分析显示,在体外培养过程中,功能性人造血干细胞在线粒体ROS (mitoROS)水平低的细胞群中富集。通过对mitoROS低细胞群的单细胞RNA-Seq分析,我们发现,在体外扩增应激下,CD34+CD133+ CB细胞的粘附GPCR g1阳性(ADGRG1+)细胞中,功能性造血干细胞大量富集。基因集富集分析显示,CD34+CD133+ADGRG1+ CB的HSC中富集了MSI2、MLLT3等HSC特征基因。我们的研究表明,在体外培养过程中,ADGRG1对氧化应激下的功能性人造血干细胞有富集作用,这可以作为造血干细胞扩增激动剂药物筛选的可靠靶点。

作者

陈彦丹、方淑仪、丁庆伟、蒋荣珍、何杰峰、王琴、金玉亭、黄新新、刘盛、马根卡皮塔诺、曹翠、滕银城、孟庆友、万军、哈尔布罗斯迈尔、郭斌

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摘要

背景创伤后应激障碍(PTSD)中应激失调的研究主要集中在外周皮质醇,但没有人检测人脑中的皮质醇。本研究采用正电子发射断层扫描(PET)成像11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1),一种皮质醇产生酶,作为PTSD的假定脑皮质醇标记物。方法16名PTSD患者和17名健康、创伤暴露对照者(TCs)用[18F]AS2471907进行PET成像,结果PTSD组的前额叶边缘11β-HSD1有效性(估计为[18F]AS2471907分布容积(VT))显著高于TC组(β=1.16,P=0.0057)。在PTSD组,较低的前额叶边缘11β-HSD1可用性与较高的PTSD总体严重程度相关(R2=0.27,P=0.038)。11β-HSD1的可用性与血浆皮质醇水平无关(R2=0.026,P=0.37)。在PTSD亚群(n=10)中,较高的11β-HSD1可用性与较高的转运体蛋白(TSPO)可用性相关,TSPO是一种小胶质细胞标记物(β=4.40,P=0.039)。结论PTSD组较高的脑皮质醇产生11β-HSD1可能代表了一种促进神经适应的恢复能力,从而降低PTSD症状。随着11β-HSD1和TSPO之间的初步关联,证实了先前PTSD中免疫抑制的证据,这些发现共同质疑PTSD过量脑糖皮质激素和脑免疫信号的有害影响的假设,资助脑和行为研究基金会独立研究者格兰特,国家精神卫生研究所F30MH116607和R01MH1134,退伍军人事务全国中心的PTSD,古斯塔夫斯和路易丝菲佛基金会奖学金,临床和翻译科学奖授予UL1 Tr00142从NIH国家推进翻译科学中心。

作者

Shivani Bhatt,Ansel T. Hillmer,Aleksandra RusociCz,Nabeel Nabulsi,David Matuskei,Gustavo A. Angarita,Soheila Najafzadeh,Michael Kapinos,Steven M. Southwick,John H. Krystal,Richard E. Carson,yiyun Huang,Kelly P. Casgrove

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摘要

心房利钠肽(ANP)是心血管生物学中一种重要的激素。它是由蛋白酶科林激活的。在妊娠期,ANP和corin促进子宫螺旋动脉重构,但其机制尚不清楚。在这里,我们报道了ANP在子宫蜕膜和tnf相关凋亡诱导配体依赖(trail依赖)死亡中的作用,螺旋动脉平滑肌细胞(SMCs)和内皮细胞(ECs)。在ANP或colin缺乏的小鼠中,子宫蜕膜标记物和TRAIL表达降低,而在培养的人子宫内膜基质细胞(HESCs)中,ANP增加蜕膜和TRAIL表达。在妊娠野生型小鼠的子宫螺旋动脉中,SMC和EC在滋养层侵袭前依次发生。在培养中,来自蜕膜HESCs的TRAIL可诱导子宫SMCs的凋亡,但在TRAIL受体低表达的ECs中不诱导凋亡。随后,在凋亡的SMCs中发现嗜环素B上调内皮TRAIL受体并导致内皮细胞凋亡。这些结果表明ANP促进子宫内膜间质细胞蜕膜和TRAIL表达,促进螺旋动脉重构的顺序事件,包括SMC死亡和亲环素B释放,进而诱导内皮细胞TRAIL受体表达和凋亡。

作者

张伟,李硕,楼静蕾,李慧,刘孟,董宁正,吴庆宇

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摘要

儿童多系统炎症综合征(misc)表现为严重和不受控制的炎症反应,涉及多器官,发生在SARS-CoV-2感染后数周。在这里,我们利用蛋白质组学、RNA测序、自身抗体阵列和B细胞受体(BCR)库分析来描述misc的免疫发病机制,并确定导致严重表现和重症监护室入院的因素。在misc患者血清中,炎症标志物、体液免疫反应、中性粒细胞激活、补体和凝血途径高度富集,重度misc患者比轻度misc患者的高炎症特征。我们在misc中发现了一个强大的自身免疫特征,其自身抗体既针对广泛表达的抗原,也针对组织特异性抗原,这表明自身抗原释放和过度抗原驱动可能是系统性组织损伤的结果。我们进一步确定了一组中性粒细胞应答增强以及高抗spike IgG和自身抗体滴度的患者。对这些患者进行BCR测序,发现了强烈的抗原驱动印记,BCR序列连接牢固,并使用了自身免疫相关免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因。这一簇与TRBV11-2扩展T细胞受体(TCR)序列相关联,这与之前的研究一致,表明了超抗原驱动的致病过程。总的来说,我们确定了一种结合的致病途径,最终在misc和可能提供治疗。

作者

Rebecca A. Porritt, Aleksandra Binek, Lisa Paschold, Magali Noval Rivas, Angela McArdle, Lael M. Yonker, Galit Alter, Harsha K. Chandnani, Merrick Lopez, Alessio Fasano, Jennifer E. Van Eyk, Mascha Binder, Moshe Arditi

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摘要

背景技术证据支持康复等离子体(CP)是2019年冠状病毒疾病的第一次调查治疗之一(Covid-19),一直不确定,导致建议的冲突。主要目标是对CP的全因患者进行CP对患者的患者的比较有效性研究,包括Covid-19.方法,基于多中心,电子健康记录,回顾性研究包括44,770名与Covid-19住院的患者176 HCA医疗保健社区医院。采用精确匹配(1:k),导致3774cp和10,687个比较患者的样本。使用共同的脆弱模型检查死亡率,控制伴随药物,入院日期和入学日期,表现出CP与相对于比较组的死亡率较低的CP与较低的关联(调整后危险比[AHR] = 0.71; 95%CI,0.59-0.86; P <0.001)。从我们的实时风险模型(RTRM)的400个临床人口统计特征代表患者风险轨迹,表明接受CP的患者更快地恢复。转发天数的分层显示,入院后3天内的CP,但不在4-7天内,死亡率降低有关(AHR = 0.53; 95%CI,0.47-0.60; P <0.001)。CP血清学水平与死亡率相反,当控制其与输血日的互动时(HR = 0.998; 95%CI,0.997-0.999; P = 0.013),但它没有达到不可明显的意义。结论这大,多样化的多中心队列研究证明,与匹配对照相比,CP与匹配对照相比,与医院内部死亡率的风险显着相关。这些观察结果突出了现实世界证据的效用,并提出了在将CP放弃之前进一步评估的需要进一步评估,作为Covid-19的可行性治疗。除以HCA医疗保健和/或HCA医疗保健 - 附属实体的全部支持本研究, including Sarah Cannon and Genospace.

作者

Shanna A. Arnold Egloff

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摘要

背景原发性多饮,以液体摄入过多为特征,具有水中毒和低钠血症的风险,但治疗选择很少。胰高血糖素样肽1(GLP-1)降低食欲和食物摄入。在实验模型中,GLP-1也被证明在口渴和饮酒行为中起作用。本试验的目的是研究GLP-1受体激动剂是否能减少原发性多饮患者的液体摄入。方法在这项随机、双盲、安慰剂对照、3周交叉试验中,34名原发性多饮患者在一个治疗阶段每周服用杜拉鲁肽(1.5 mg,Trulicity)和安慰剂(0.9%氯化钠)另一组。在最后一个治疗周内,患者参加了8小时的免费饮水评估访问。主要终点是评估访问期间的总液体摄入量。使用线性混合效应模型评估治疗效果。在15名患者和另外15名匹配的对照组中,口渴感和结果服用杜拉鲁肽的患者减少了490ml(95%CI:-780,-199;P=0.002),从服用安慰剂的2950ml(95%CI:24353465)减少到服用杜拉鲁肽的2460ml(95%CI:19462475)(模型估计值)24小时尿量减少了-943毫升(95%可信区间为-1473,-413;P=0.001)结论GLP-1受体激动剂可降低原发性多饮患者的液体摄入量和口渴感,但组间和治疗组间的功能活动相似因此,这可能是这些患者的治疗选择。试验注册临床试验。GNV NCT027 7088。资助瑞士国家科学基金(授予32473BY162608)大学医院和伯尔尼大学;来自瑞士医学院和GotFrand和朱丽亚Banger-RiNER基金会的临床研究的年轻人才;来自伯尔尼大学健康科学博士学位的资助。

作者

Bettina Winzeler,Clara O. Sailer,David Coynel,Davide Zanchi,Deborah R. Vogt,曼德林A. Urwyler,Julie Refardt,Mirjam Christ-Crain

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摘要

关于细胞如何调节和整合调控分化和细胞分裂的不同生物合成途径,我们知之甚少。对于B系细胞,人们普遍认为活化的细胞必须完成数轮有丝分裂才能产生分泌抗体的浆细胞。然而,我们报道了边缘区(MZ) B细胞,即先天的原始B细胞,已知能在血源细菌反应中快速生成浆细胞,尽管细胞周期阻滞,但仍能生成功能性浆细胞。此外,体内短期的Notch2阻断逆转了非分裂分化潜能,降低了许多mTORC1和myc调控基因的转录本丰度。Myc缺失抑制了MZ B细胞的浆细胞分化,而在滤泡B细胞中相互诱导的异位mTORC1信号使独立于分裂的分化和浆细胞相关的基因表达得以实现。我们的结论是,在MZ B细胞中持续的原位Notch2/mTORC1信号建立了一种独特的细胞状态,使浆细胞快速独立于分裂分化成为可能。

作者

布莱恩·T·高德特、卡莉·J·罗曼、特里尼·A·奥乔亚、丹尼拉·戈梅斯·阿特里亚、德里克·D·琼斯、克里斯蒂安·W·西贝尔、伊万·梅拉德、大卫·奥尔曼

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摘要

背景COVID-19康复期血浆(CCP)被认为是COVID-19的一种治疗选择。该试验评估了一种含有高剂量CCP的中和抗体在需要呼吸支持或重症监护治疗的住院成年人中的疗效。方法将105例患者(n = 1∶1)随机分为接受标准治疗和3单位CCP或单独标准治疗两组。在第14天有进展的对照组患者可以过渡到CCP组。主要结局是生存的二分复合结局,第21天不再符合严重COVID-19的标准。结果CCP组主要结局发生率为43.4%,对照组为32.7% (P = 0.32)。CCP组到临床改善的中位时间为26天,对照组为66天(P = 0.27)。CCP组中位出院时间为31天,对照组中位出院时间为51天(P = 0.24)。在中性抗体累积量较高的亚组中,主要转归发生在56.0%的患者(vs. 32.1%),到临床改善的间隔时间(20 vs. 66天,P < 0.05)和到出院的间隔时间(21 vs. 51天,P < 0.05)显著缩短。P = 0.03)和更好的生存率(60天生存率91.6% vs 68.1%, P = 0.02)。结论在标准治疗中加入CCP并不能显著改善主要和次要预后。一项预先确定的亚组分析显示,在接受大量中和抗体的患者中,CCP具有显著的益处。临床试验注册。Funding Bundesministerium für Gesundheit (German Federal Ministry of Health): ZMVI1-2520COR802.

作者

Sixten Körper, Manfred Weiss, Daniel Zickler, Thomas Wiesmann, Kai Zacharowski, Victor M. Corman, Beate Grüner, Lucas Ernst, Peter Spieth, Philipp M. Lepper, Martin Bentz, Sebastian Zinn, Gregor Paul, Johannes Kalbhenn, Matthias M. Dollinger, Peter Rosenberger, Thomas Kirschning, Thomas Thiele, Thomas Appl, Benjamin Mayer, Michael Schmidt,Christian Drosten, Hinnerk Wulf, Jan Matthias Kruse, Bettina Jungwirth, Erhard Seifried, Hubert Schrezenmeier, CAPSID临床试验组

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摘要

康复期血浆(CP)被动免疫治疗是一种潜在的COVID-19治疗方法。来自对照临床试验的证据是不确定的。方法:我们在西班牙27家医院进行了一项随机、开放标签、对照临床试验。患者必须在症状出现7天内因COVID-19肺炎入院,不能使用机械通气或高流量氧气设备。患者按1:1随机分组,在标准护理(SOC)的基础上接受CP治疗,或只接受SOC治疗的对照组。主要终点为第5类(无创通气或高流量氧)、第6类(有创机械通气或体外膜氧合[ECMO])和第7类(死亡)患者14天的比例。初步分析在意向治疗人群中进行。在2020年4月4日至2021年2月5日期间,350名患者被随机分配到CP组(n = 179)或SOC组(n = 171)。14天时,CP组中5、6或7类患者的比例为11.7%,而对照组为16.4% (P = 0.205)。差异在28天时更大,CP组5-7类患者的比例为8.4%,而对照组为17.0% (P = 0.021)。 The difference in overall survival did not reach statistical significance (HR 0.46, 95% CI 0.19–1.14, log-rank P = 0.087).CONCLUSION CP showed a significant benefit in preventing progression to noninvasive ventilation or high-flow oxygen, invasive mechanical ventilation or ECMO, or death at 28 days. The effect on the predefined primary endpoint at 14 days and the effect on overall survival were not statistically significant.TRIAL REGISTRATION Clinicaltrials.gov, NCT04345523.FUNDING Government of Spain, Instituto de Salud Carlos III.

作者

克里斯蒂娜·阿文达尼奥·索拉、安东尼奥·拉莫斯·马丁内斯、埃琳娜·穆内斯·鲁比奥、贝伦·鲁伊斯·安托兰、罗莎·马洛·德莫利纳、费朗·托雷斯、安娜·费尔南德斯·克鲁斯、豪尔赫·卡尔德隆·帕拉、康塞普西翁·帕亚雷斯·埃雷拉、阿尔贝托·迪亚斯·圣地亚哥、伊琳·罗梅拉·马丁内斯、伊尔杜阿拉·平托斯、杰米·洛拉·塔马约、米克尔·曼奇诺·洛萨、玛丽亚·帕塞罗、,A.L.马丁内斯·冈萨雷斯、朱莉娅·维丹·埃斯特韦斯、玛丽亚·努涅斯·奥兰托斯、玛丽亚·伊莎贝尔·萨雷斯·塞拉诺、玛丽亚·波尔拉斯·莱尔、玛丽亚·贾里拉·费尔南德斯、保拉·维拉雷斯、海梅·佩雷斯·德奥泰扎、阿森松斯·拉莫斯·加里多、丽迪亚·布兰科、玛丽亚·马德里加尔·桑切斯、马丁·鲁比奥·巴特莱斯、安娜·贝拉斯科·伊格拉斯哥、何塞·帕诺·帕多、J.A.莫雷诺·丘利拉,Eduardo Muñiz-Díaz、Inmaculada Casas Flecha、Mayte Pérez Olmeda、Javier García-Pérez、Jose Alcamí、Jose L.Bueno、Rafael F.Duarte、ConPlas-19研究小组

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勘误表
摘要

作者

Lily Keane, Ignazio Antignano, Sean-Patrick Riechers, Raphael Zollinger, anelle A. Dumas, Nina Offermann, Maria E. Bernis, Jenny Russ, Frederike Graelmann, Patrick Neil McCormick, Julia Esser, Dario Tejera, Ai Nagano, Jun Wang, Claude Chelala, Yvonne Biederbick, Annett Halle, Paolo Salomoni, Michael T. Heneka, Melania Capasso

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摘要

免疫检查点抑制剂(ICB)显著延长了多种肿瘤类型的患者生存期,特别是在黑色素瘤。有趣的是,在对ICB反应上的性别差异已经被观察到,男性比女性获益更多,尽管这种差异背后的机制尚不清楚。通过对已发表的转录组数据集的挖掘,我们确定了对icb的反应受到肿瘤内巨噬细胞功能的影响。这与我们的观察相关联,我们发现雌激素(E2)通过雌激素受体(ERα)通过使巨噬细胞极化向免疫抑制状态倾斜,促进CD8+ T细胞功能障碍/衰竭和ICB抵抗,从而刺激小鼠模型中的黑色素瘤生长。这种活性在巨噬细胞特异性清除ERα的小鼠中不明显,这证实了骨髓细胞内雌激素信号在建立免疫抑制状态中的直接作用。使用选择性雌激素受体下调因子(SERD) fulvestrant抑制ERα可降低肿瘤生长,刺激适应性免疫并增加icb的抗肿瘤疗效。此外,巨噬细胞内质网活性的基因标记预测ICB治疗的黑色素瘤患者的生存。这些结果强调了E2/ER作为肿瘤内巨噬细胞极化调节因子的重要性;一种具有治疗靶向性的活动,可逆转免疫抑制并提高ICB的疗效。

作者

Binita Chakraborty,Jovita Byemerwa,Corinne N. Haines,Robert Baldi,Weida Gong,Wen Liu,Debarati Mukherjee,Sandeep Artham,Felicia Lim,Yeeun Bae,Olivia Brueckner,Kendanne Beetderk,Suzanne E. Wardell,Brent A.。Hanks,Charles M. Perou,Ching-yi Chang,Donald P. McDonnell

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摘要

虽然SARS-CoV-2疫苗已显示对SARS-CoV-2有效,但尚不清楚冠状病毒疫苗是否也能预防未来可能感染人类的其他冠状病毒。在这里,我们证明了冠状病毒疫苗引发了针对异种冠状病毒的交叉保护免疫反应。特别地,我们证明了2004年开发的SARS-CoV-1 (SARS-CoV-1)疫苗,可以在小鼠中对SARS-CoV-2提供强大的异体保护。同样,以前的冠状病毒感染提供了针对不同冠状病毒的异体保护。在2019冠状病毒病(COVID-19)患者和接受SARS-CoV-2疫苗的人类中也报告了交叉反应免疫,并将这些人的血浆转移到小鼠中,提高了对冠状病毒挑战的保护。这些发现首次证明,冠状病毒疫苗(和以前的冠状病毒感染)可以对异种冠状病毒提供广泛的保护,为通用冠状病毒疫苗提供了理论依据。

作者

Tanushree Dangi、Nicole Palacio、Sarah Sanchez、Mincheol Park、Jake Class、Lavanya Visvabharathy、Thomas Ciucci、Igor J.Koralnik、Justin M.Richner、Pablo Penaloza MacMaster

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摘要

中央型肥胖合并心脏代谢综合征(CMS)是全球人类疾病的主要贡献者,需要有效的治疗。在这里,我们发现在去卵巢的雌性或雄性小鼠中抑制cyclic-GMP选择性磷酸二酯酶9a (PDE9-I)可以抑制预先建立的严重饮食诱导的肥胖/CMS,无论是否伴有轻度心脏压力负荷的叠加。PDE9-I减少全身、腹股沟、肝脏和心肌脂肪,刺激棕色和白色脂肪的线粒体活性,改善CMS,但没有显著改变活性或食物摄入量。PDE9定位于线粒体,其体外抑制刺激脂肪细胞和肌细胞的脂肪分解和线粒体呼吸,并与ppar α依赖的基因调控相耦合。上调PPARα是实现PDE9-I脂解、抗肥胖和代谢作用的必要条件。这些PDE9-I诱导的变化在肥胖/CMS未去卵巢的女性中均未观察到,显示出强烈的性别二型性。我们发现PPARα染色质结合在共同激活的雌激素受体- α刺激下被重新定向,远离脂肪代谢调节基因,这可能是二态性的原因。这些发现具有翻译相关性,因为PDE9-I已经被用于包括心力衰竭在内的人类适应症的研究,而对肥胖/CMS的疗效将提高其治疗效用。

作者

Sumita Mishra, Nandhini Sadagopan, Brittany Dunkerly-Eyring, Susana Rodriguez, Dylan C. Sarver, Ryan P. Ceddia, Sean A. Murphy, Hildur Knutsdottir, Vivek P. Jani, Deepthi Ashok, Christian U. oing, Brian O'Rourke, Jon A. Gangoiti, Dorothy D. Sears, G. William Wong, Sheila Collins, David Kass

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摘要

本文用人单克隆抗体研究了破伤风神经毒素引起神经元中毒的机制,并评价其作为小鼠超免疫血清预防和治疗破伤风的安全替代品。通过对免疫供体记忆B细胞的筛选,我们筛选出了两种具有很高中和活性的破伤风神经毒素单克隆抗体,它们在结构和功能上都具有广泛的特征。我们发现,这些抗体通过与两个表位相互作用,干扰神经毒素进入神经元的结合和易位,其定义精确地指出了破伤风细胞发病机制中的关键事件。这一信息解释了这些抗体前所未有的中和能力,这些抗体被发现在老鼠身上注射时,在预防实验性破伤风方面非常有效,比神经毒素早得多。此外,他们的Fab衍生物在暴露后实验中中和了破伤风神经毒素,表明其通过鞘内注射的潜在治疗用途。因此,这些人类单克隆抗体及其Fab衍生物符合人类破伤风预防和治疗的所有要求,并已准备好进行临床试验。

作者

Marco Pirazzini, Alessandro Grinzato, Davide Corti, Sonia Barbieri, Oneda Leka, Francesca Vallese, Marika Tonellato, Chiara Silacci-Fregni, Luca Piccoli, Eaazhisai Kandiah, Giampietro Schiavo, Giuseppe Zanotti, Antonio Lanzavecchia, Cesare Montecucco

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摘要

背景。牙龈炎和牙周炎是常见的牙周组织炎症性疾病。目前的治疗往往无效或不能预防疾病复发。不受控制的补体激活和导致慢性牙龈炎症是牙周病的标志。我们确定了一种以补体3为靶点的治疗药物,amy101,在患有牙周炎症的成年人中局部使用的疗效和安全性。方法。32例牙龈炎症患者被纳入一项随机、安慰剂对照、双盲、裂口设计2a期试验,在剂量递增研究后,与另外8例患者选择安全有效的剂量。在第0、7和14天注射阿米-101 (0.1mg/点)或安慰剂,并在第28、60和90天评估安全性和有效性结果。主要疗效结果是用改良牙龈指数(MGI)测量的牙龈炎症变化,次要结果包括90天内探测出血(BOP)、菌斑数量、袋深度、临床附着水平和龈沟液基质金属蛋白酶(MMPs)水平的变化。结果。 A once-per-week intragingival injection of AMY-101 for 3 weeks was safe and well-tolerated in all participants resulting in significant (P<0.001) reductions in clinical indices measuring gingival inflammation (MGI and BOP). AMY-101 significantly (P<0.05) reduced MMP-8 and MMP-9 levels, indicators of inflammatory tissue destruction. These therapeutic effects persisted for at least 3 months post-treatment. CONCLUSION. AMY-101 causes significant and sustainable reduction in gingival inflammation without adverse events and merits further investigation for the treatment of periodontitis and other oral or peri-implant inflammatory conditions. TRIAL REGISTRATION. ClinicalTrials.gov: NCT03694444. FUNDING. Amyndas Pharmaceuticals. Amyndas contributed to the design and conducts of the clinical trial and in the writing of the manuscript.

作者

Hatice Hasturk, George Hajishengallis, John D. Lambris, Dimitrios C. Mastellos, Despina Yancopoulou

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2021年10月

JCI本月是每个月发布的研究,评论和其他功能的摘要。

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昼夜节奏

Amita Sehgal编辑

动物,植物和细菌都显示出与地球的光和黑暗周期一致的行为模式。这些振荡行为是分子昼夜节奏时钟,即使在没有光的情况下也能够保持接近24小时节奏的高度保守网络。在哺乳动物中,光信号通过下丘脑中的超核核(SCN)透过,以使外围时钟和坐标生理功能与生物体的活动周期同步。这次评论收集,由Amita Sehgal策划,考虑了昼夜节律系统在人类健康中的关键作用。技术,工作和社会义务可以破坏最佳睡眠和唤醒时间表,让人类易患影响心脏,脑,新陈代谢等的疾病。睡眠障碍以及人类时间表型的正常变化可能会加剧昼夜宿主的中断,具有深刻的后果。这些评论强调,持续努力了解人类昼夜节律的复杂性对于开发计时和其他基于昼夜活动的干预措施至关重要。

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