2021年9月8日出版

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在伤口再上皮化过程中,GRHL3调节迁移角质形成细胞之间的细胞粘附

在这个问题上,语文学et al。报告表皮转录因子粒子粒子粒子样粒子如-3(GRHL3)通过FSCN1表达控制伤口愈合过程中的角质形成细胞迁移。覆盖图像由透射电子显微照片修饰,所述透射电子显微照片显示在小鼠皮肤组织的伤口前部迁移两种角蛋白细胞。

研究文章
摘要

在胰腺腺泡细胞中过度刺激胆囊收缩素1受体(CCK1R),一种G蛋白偶联受体(GPCR),通常用于诱发啮齿动物的胰腺炎。人胰腺腺泡细胞缺乏CCK1R,但能表达另一种GPCR——胆碱能受体毒毒唑3 (M3R)。为了检测M3R的激活是否与胰腺炎有关,我们在小鼠胰腺腺泡细胞中有条件地表达了一个突变的M3R。这种突变的受体对其天然配体乙酰胆碱失去反应,但可以被惰性小分子氯氮平- n -氧化物(CNO)激活。CNO可诱导突变型M3R小鼠胰腺腺泡细胞内钙和淀粉酶的生成,但未诱导WT小鼠。同样,在转基因小鼠中单次注射CNO可诱导急性胰腺炎(AP),而在野生型小鼠中则不能。与蓝素诱导的AP相比,CNO引起更广泛的腺泡细胞死亡和炎症。此外,在3次cno诱导的AP发作后4周出现慢性胰腺炎。相反,在3次复发的蓝素包括AP的小鼠中,胰腺组织学在4周内恢复。此外,M3R拮抗剂可改善蓝素诱导的野生型小鼠AP的严重程度。我们认为M3R的激活可能导致胰腺炎的发病机制。 This model may provide an alternative approach for pancreatitis research.

作者

万建华,王家乐,Larry E. Wagner II, Oliver H. Wang,付贵,陈家祥,朱晓辉,Ashley N. Haddock, Brandy H. Edenfield, Brian Haight, Debabrata Mukhopadhyay, Wang Ying, David I. Yule, Bi Yan, Ji Baoan

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摘要

线粒体功能障碍是帕金森病(PD)进展的主要病理生理因素;然而,它是否会导致表观遗传失调仍不清楚。在这里,我们表明,化学和遗传驱动的线粒体功能失调都具有表观遗传失调的共同机制。在这两种情况下,帕金森病多巴胺能神经元模型中可能的变体H3.3(H3.3K27ac)的赖氨酸27乙酰化增加,从而通过H3K27ac使该区域具有活性增强子活性。这些脆弱的表观基因位点代表了PD发病机制的潜在转录因子基序。我们进一步证实线粒体功能障碍在PD的离体和体内(MitoPark)神经退行性模型中诱导H3K27ac。值得注意的是,死后PD大脑中H3K27ac的显著增加突出了与人类PD人群的临床相关性。我们的结果揭示了PD发病机制中令人兴奋的线粒体功能障碍-代谢-H3K27ac-转录组轴。总之,机制上的见解将线粒体功能障碍与多巴胺能变性的表观遗传失调联系起来,并为帕金森病提供了潜在的新的表观遗传干预策略。

作者

黄民宏、娄丹、阿迪提亚·查利、香港德惠、金华军、加里·泽尼茨基、韦拉雷迪·阿南塔拉姆、阿尔西·坎塔萨米、王志斌、阿努曼塔·G·坎塔萨米

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摘要

肌酸转运体(CrT)维持脑肌酸(Cr)水平,但其缺乏对应激下能量适应的影响尚不清楚。CrT缺乏症也没有有效的治疗方法。CrT缺乏症是导致x染色体相关智力障碍的第二大常见原因。在此,我们研究了CrT缺乏对脑能量学和应激适应反应的影响,以及鼻内补充Cr的影响。我们发现CrT缺陷(CrT - /y)小鼠具有树突棘和突触发育不良。培养的新生CrT - /y小鼠维持了基本的脑ATP水平,p-AMPK/自噬和mTOR通路之间的信号传递趋于失衡。饥饿增加了P3 CrT - /y小鼠的信号不平衡,降低了大脑ATP水平。同样,CrT - /y神经元和P10 CrT - /y小鼠显示自噬和mTOR信号通路之间的不平衡,对脑缺氧缺血损伤的敏感性更高。值得注意的是,脑缺血后鼻内给药Cr增加了脑Cr/ n -乙酰天门冬氨酸的比值,部分避免了信号不平衡,比腹腔注射Cr更有效地减少了梗死面积。这些发现表明CrT和Cr在应激条件下保持脑能量平衡方面具有重要作用。此外,鼻内补充Cr可能是治疗先天性CrT缺陷和急性脑损伤的有效方法。

作者

陈洪茹,张晓辉,Yury M. Morozov,袁成,王思明,Helen Heju, Irena S. Kuan, Elizabeth M. Fugate, Hui Mao, Yu-Yo Sun, Pasko Rakic, Diana M. Lindquist, Ton DeGrauw, Chia-Yi Kuan

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摘要

皮肤创面闭合需要迁移角化细胞创面。尽管在伤口愈合研究方面取得了重大进展,但我们还没有完全理解协调角质形成细胞集体迁移的分子机制。在这里,我们发现,在伤口前部,表皮转录因子GRHL3介导了粘附连接蛋白E-cadherin的表达降低;这导致基底上角质形成细胞间的粘连松弛,从而促进细胞集体迁移和伤口闭合。在上皮细胞中缺乏GRHL3的小鼠的伤口前部(GRHL3 - cko)具有较低的fasin -1 (FSCN1)的表达,这是一种已知的E-cadherin的负调控因子。损伤角质形成细胞的转座酶可访问染色质测序(ATAC-seq)显示,GRHL3 - cko小鼠中,GRHL3基序富集的区域Fscn1基因附近的损伤诱导染色质可访问性降低。这些数据揭示了伤口诱导的GRHL3/FSCN1/E-cadherin通路,在伤口前迁移过程中调控角质形成细胞-角质形成细胞的粘附;这一通路在人类急性创伤中被激活,在小鼠糖尿病创伤中被改变,提示翻译相关。

作者

盖达·喀什加里、萨南·文卡特什、塞缪尔·雷弗尔佐、布兰登·范、安妮塔·巴亚特、雷切尔·赫恩登·克莱因、劳尔·拉莫斯、阿尔伯特·保罗·塔、马克西姆·普利库斯、王平、博吉·安徒生

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摘要

基质相互作用分子1(STIM1),肌浆网(SR)跨膜蛋白,激活骨骼肌中的储存操作钙进入(SOCE),从而协调钙稳态、钙依赖性基因表达和收缩力。STIM1占据三和弦连接SR膜和Z线处纵向SR的空间。STIM1是如何组织并保留在SR的这些特定子域中的尚不清楚。在这里,我们根据酵母双杂交筛选确定结蛋白(肌肉中主要的III型中间丝蛋白)为STIM1的结合伙伴。通过免疫沉淀和免疫定位验证结蛋白-STIM1相互作用,证实STIM1的CC1-SOAR结构域与结蛋白相互作用,增强STIM1寡聚,但限制SOCE。基于我们对结蛋白KO小鼠的研究,我们开发了一个模型,其中结蛋白在Z线连接STIM1,以调节SR的Ca2+再灌注效率。综上所述,这些研究表明,结蛋白-STIM1组装了一个对骨骼肌Ca2+信号传导非常重要的细胞骨架SR连接。

作者

张恒涛,维多利亚·格雷汉姆·布赖森,王朝建,李天宇,Jaclyn P. Kerr, Rebecca Wilson, Deborah M. Muoio, Robert J. Bloch, Christopher Ward, Paul B. Rosenberg

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摘要

慢性阻塞性肺病(COPD)主要由香烟吸烟引起,并在脆弱的个体中以慢性炎症为特征。然而,尚不清楚遗传因素如何在COPD中形成慢性炎症。为了了解如何在COPD的基因组关联研究中确定的猎狼基因编码的刺猬蛋白质,在炎症中起着作用,我们利用Hhip +/-小鼠在人类COPD中类似于观察到的老化时呈现持续炎症和肺气肿。通过在不同年龄的小鼠进行整个肺的单细胞RNA测序,我们发现Hhip +/-小鼠在具有上调的IFNγ表达的杀伤细胞凝集受体G1阳性CD8 + T细胞的特异性增加的细胞毒性免疫应答重新承担人类COPD。浩希表达仅限于肺成纤维细胞亚贫化,其在老龄化期间与Hhip + / +相比,与Himh + / +相比增加了与CD8 + T淋巴细胞的相互作用。Exhiping的肺成纤维细胞在Hhip +/-肺成纤维细胞中具有上调的IL-18途径基因,足以驱动CD8 + T细胞中的IFN-γ水平。我们的发现能够了解共同的遗传变异如何导致COPD中扩增的淋巴细胞炎症。

作者

Jeong H. Yun, ChangHee Lee, Tao Liu, Siqi Liu, Edy Y. Kim, shuoxu, Jeffrey L. Curtis, Luca Pinello, Russell P. Bowler, Edwin K. Silverman, Craig P. Hersh, Xiaobo Zhou

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摘要

黄嘌呤氧化还原酶(XOR)是一种分别催化次黄嘌呤生成黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸的酶。然而,血浆XOR升高的潜在机制及其在系统性疾病(如动脉粥样硬化)中的病理作用尚不完全清楚。在本研究中,我们发现减肥手术后血浆XOR活性的变化与肝酶活性密切相关,而与BMI无关。在非酒精性脂肪性肝病/脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)小鼠模型中,血浆XOR活性显著增加。此外,在高XOR活性的NASH小鼠和人类患者血浆中嘌呤分解代谢加速。在我们的NASH小鼠中,我们观察到由去分化血管平滑肌细胞(SMCs)组成的血管新生内膜形成增加,选择性XOR抑制剂topiroxostat显著减弱了这一结构。在体外,人肝脏s9来源的XOR通过表型调节促进SMCs的增殖,并通过分解人内皮细胞释放的次黄嘌呤诱导ROS的产生。总体而言,来自人类和小鼠模型的结果表明,血浆XOR活性的增加,主要是由过多的肝漏引起的,参与了血管损伤的发病机制,特别是在NAFLD/NASH条件下。

作者

川立佑介,藤岛佑哉,西泽仁,中村隆,明诚吾,村濑隆代,斋藤隆,宫崎骏,长尾博文,福田四郎,喜多淳文,片上直人,道木雄一,前田纪一,下村一郎

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摘要

2型DCs (DC2s)在大多数肿瘤中由大多数传统DCs组成;然而,由于大多数研究集中在DC1s的抗原交叉提呈上,因此对其启动和维持抗肿瘤免疫的能力知之甚少。在这里,我们报道了通过分析多种人类癌症数据集确定的DC2浸润与多种人类癌症的生存率显著相关,在细胞毒性T细胞控制的肿瘤中可以看到这种益处。通过对乳腺癌免疫治疗耐药模型中DC亚型浸润的特性研究,发现通过2个独特模型损伤DC1s,可增强DC2功能,改善肿瘤控制。BATF3缺乏症清除瘤内DC1s,导致DC2淋巴结迁移和CD4+ T细胞活化增加。通过基因缺失Hsp90b1(编码分子伴侣GP96)增强DC2刺激潜能,可导致类似的T细胞免疫增强,并提高自发性乳腺癌模型的存活率。这些数据突出了DC2s在检查点阻断耐药肿瘤中的治疗和预后潜力。

作者

Stephen Iwanowycz, Soo Ngoi, Yingqi Li, Megan Hill, Christopher Koivisto, Melodie Parrish, Guo Beichu, Zihai Li, Bei Liu

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摘要

胰腺导管腺癌(PDAC)肿瘤的特征是纤维增生反应,导致胶原蛋白的密集沉积,这是已知的促进癌症进展。原生成胶原信号的一个中心中介是受体酪氨酸激酶盘状结构域受体1 (DDR1)。DDR1是间充质和侵袭性癌细胞PDAC表型的关键驱动因素。以往的研究表明,DDR1的遗传或药理抑制可以减少PDAC的肿瘤发生和转移。在这里,我们研究了DDR1信号是否具有促进PDAC进展和转移的癌细胞非自主效应。我们证明,胶原蛋白诱导的癌细胞中DDR1的激活是产生CXCL5的主要刺激因素,导致肿瘤相关中性粒细胞(tan)的招募,中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)的形成,以及随后的癌细胞侵袭和转移。此外,我们还发现胶原诱导CXCL5的产生是由DDR1/PKCθ/SYK/NF-κB信号级联介导的。总之,这些结果突出了胶原I-DDR1相互作用在促进PDAC转移的免疫微环境形成中的关键作用。

作者

邓杰英,康雅安,程建嘉,李新群,戴冰冰,Matthew H. Katz, Taoyan Men, Michael P. Kim, Eugene A. Koay, Huocong Huang, Rolf A. Brekken, Jason B. Fleming

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摘要

原发性肝癌的发展是一个多阶段的过程。对序列后生改变的详细了解很大程度上是缺失的。在这里,我们使用了Infinium Human Methylation 450k BeadChips和RNA-Seq分析肝硬化(n = 7)、低(n = 4)和高(n = 9)发育不良病变的全基因组甲基组和转录组分析,8例HCC合并慢性乙型肝炎感染患者同时检出早期(5例)和进展(3例)肝癌。在包含887个hcc的2个独立队列中,对表观遗传驱动的分子变化进行了综合分析并进行了验证。线粒体DNA测序进一步用于克隆分析,表明大多数被调查的hcc具有多克隆起源。从肝硬化(CL)到发育不良病变,DNA甲基化的变化进行性增加,并在早期hcc中达到最大。匠心途径分析(IPA)发现的相关早期改变涉及凋亡、免疫调节和干性途径,而晚期改变集中于细胞存活、增殖和侵袭。我们进一步验证了23种可能伴随表达改变并与总生存率相关的表皮驱动因子。在功能上,Striatin 4 (STRN4)被证明是表观遗传调控的,抑制STRN4显著抑制肝癌细胞株的致瘤性。 Overall, application of integrative genomic analyses defines epigenetic driver alterations and provides promising targets for potentially novel therapeutic approaches.

作者

Carolin Czauderna, Alicia Poplawski, Colm J. O 'Rourke, Darko Castven, Benjamín Pérez-Aguilar, Diana Becker, Stephanie Heilmann-Heimbach, Margarete Odenthal, Wafa Amer, Marcel Schmiel, Uta Drebber, Harald Binder, Dirk A. Ridder, Mario Schindeldecker, Beate K. Straub, Peter R. Galle, Jesper B. Andersen, Snorri S. Thorgeirsson, Young Nyun Park,Jens美国马夸特

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摘要

人们对疟疾的自然获得免疫还不完全了解。我们使用受控人类疟疾感染(CHMI)研究肯尼亚成年人过去接触疟疾与感染一种非肯尼亚寄生虫株有关的影响。方法采用3.2 × 103无菌、纯化、低温保存的恶性疟原虫(Sanaria PfSPZ Challenge, NF54 West African strain)孢子虫直接静脉接种,进行临床监测和18S核糖体RNA基因序列定量PCR (qPCR)。当寄生虫血症达到每μL血液中寄生虫500或更多,出现临床重要症状,或接种后21天达到研究终点。所有志愿者在达到终点后接受抗疟药物治疗。2016年8月4日至2018年2月14日期间,161名志愿者接受了CHMI。CHMI耐受性良好,无严重或严重不良事件发生。19名志愿者(11.8%)由于检测到抗疟药物浓度高于最低抑制浓度或寄生虫基因型为非nf54而被排除在分析之外。在142名符合分析条件的志愿者中,26人(18.3%)有发热症状并接受了治疗;30株(21.1%)寄生虫达到500株/ μL以上; 53 (37.3%) had parasitemia without meeting thresholds for treatment; and 33 (23.2%) remained qPCR negative.CONCLUSION We found that past exposure to malaria, as evidenced by location of residence, in some Kenyan adults can completely suppress in vivo growth of a parasite strain originating from outside Kenya.TRIAL REGISTRATION ClinicalTrials.gov NCT02739763.FUNDING Wellcome Trust.

作者

Melissa C.Kapulu、Patricia Njuguna、Mainga Hamaluba、Domtila Kimani、Joyce M.Ngoi、Janet Musembi、Omar Ngoto、Edward Otieno、Peter F.Billingsley,半免疫肯尼亚成年人(CHMI-SIKA)控制人类疟疾感染研究团队

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摘要

控制长链脂肪酸(LCFA)从脂肪组织中调动的机制尚不清楚。在这里,我们调查了LCFA Transporter CD36如何调节这一过程。通过使用组织特异性KO小鼠模型,我们显示CD36在脂肪细胞和内皮细胞中介导LCFA沉积和从脂肪组织中释放。我们证明了脂肪细胞和内皮CD36在促进肿瘤生长和促进脂肪组织衍生的LCFA赋予的肿瘤生长和化学性的作用。我们表明,在脂肪细胞,内皮细胞和癌细胞中,CD36的动态半胱氨酸S-酰化和介导的细胞间LCFA转运。我们证明脂肪细胞的脂肪解诱导触发CD36脱酰基化和脱糖基化,以及其解离蛋白质,PROHIBITIN-1(PHB)和膜蛋白2(ANX2)。我们的数据表明,脂肪解触发Caveolar内吞作用和CD36从细胞膜转移到脂液滴。该研究表明,通过CD36 S-酰化和其与PHB和ANX2的相互作用调节的外部和内外细胞LCFA传输的机制。

作者

Alexes C.Daquinag、Zhanguo Gao、Cale Fussell、Linnet Immaraj、Renata Pasqualini、Wadih Arap、Askar M.Akimzhanov、Maria Febbraio、Mikhail G.Kolonin

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摘要

PI3K/mTOR信号通路的异常激活是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中最常见的信号异常事件之一。在这里,我们进行了一项针对口腔癌前病变(opl)个体的单臂、开放标签IIa期临床试验,以探索二甲双胍靶向PI3K/mTOR信号通路预防头颈部鳞状细胞癌的潜力。方法:治疗前和治疗后的临床检查和活检,但健康且无糖尿病的opl患者。参与者接受二甲双胍治疗12周(第一周1500 mg;第2周,1000毫克;3-12周,每天2000毫克)。预处理和治疗后的活检、唾液和血液用于生物标志物分析,包括免疫组化评估mTOR信号和外显子组测序。结果23名参与者的反应可评估。临床缓解率(定义为病灶大小减少≥50%)为17%。虽然低于临床良好缓解的建议阈值,但组织学缓解率(组织学分级改善)为60%,包括17%完全缓解和43%部分缓解。Logistic回归分析显示,与从未吸烟的人相比,目前和曾经吸烟的人有统计学上显著增加的组织学反应(P = 0.016)。值得注意的是,opl基底上皮中mTOR活性(pS6 IHC染色)的降低与组织学(P = 0.04)和临床(P = 0.01)应答之间存在显著相关性。CONCLUSION To our knowledge this is the first phase II trial of metformin in individuals with OPLs, providing evidence that metformin administration results in encouraging histological responses and mTOR pathway modulation, thus supporting its further investigation as a chemopreventive agent.TRIAL REGISTRATION NCT02581137FUNDING NIH contract HHSN261201200031I, grants R01DE026644 and R01DE026870

作者

J.西尔维奥·古金德、阿尔弗雷多·莫利诺、吴兴宇、王志勇、丹妮拉·纳奇曼森、奥利维尔·哈里斯蒙迪、卢德米尔·亚历山大、贝弗利·伍尔茨、弗兰克·G·昂德里、丹尼斯·拉伦德、莱加·D·洛克、米丽亚姆·罗森、查尔斯·科菲、瓦莱丽·巴特勒、丽莎·本特森、赵谢旭、朱莉·鲍曼、斯蒂芬·M·休伊特、埃兹拉·E·W·科恩、H·雪莉·周、,斯科特·M·利普曼,伊娃·萨博

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摘要

血管损伤已成为2019冠状病毒病(COVID-19)发病率的一个并发症。糖胺聚糖透明质酸(HA)是糖萼的主要成分,糖萼是排列在血管管腔和调节关键内皮细胞功能的糖缀合物的保护层。在危重疾病中,如在败血症中,酶降解糖萼,释放出带有病理活动的碎片进入循环,从而使疾病恶化。在这里,我们分析了46例COVID-19患者从中度到重度临床严重程度的循环糖胺聚糖水平,并测量了相应降解酶的活性。本报告提供的证据表明,COVID-19患者的糖萼明显受损,并与疾病的严重程度相对应。循环HA片段和透明质酸酶是糖萼损伤的两个特征,与COVID-19患者的顺序器官衰竭评估评分和炎症细胞因子水平升高密切相关。暴露于COVID-19环境下的肺微血管内皮细胞表现出HA生物合成和降解失调,导致病理HA碎片的产生,释放到循环中。最后,我们发现,COVID-19患者血浆中高水平的HA片段可以ROCK和cd44依赖的方式直接诱导内皮屏障功能障碍,表明HA在COVID-19的血管病理中发挥作用。

作者

Kimberly A. Queisser, Rebecca A. Mellema, Elizabeth A. Middleton, Irina Portier, Bhanu Kanth Manne, Frederik Denorme, Ellen J. Beswick, Matthew T. Rondina, Robert A. Campbell, Aaron C. Petrey

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摘要

巨噬细胞激活综合征(MAS)是一种由IFN-γ驱动的危及生命的细胞因子风暴,并发全身幼年特发性关节炎(SJIA)。SJIA和MAS也与一种未解释的新发炎症性肺病(SJIA- ld)有关,我们最近的研究支持IFN-γ通路的肺激活在病理上连接SJIA- ld和MAS。我们的目的是从机制上确定在MAS的TLR9小鼠模型中可能出现的肺部炎症新观察。急性MAS中,肺表现为轻度但弥漫性的cd4为主,血管周间质炎症伴IFN-γ、IFN诱导的趋化因子和IFN-γ诱导的基因的肺泡巨噬细胞(AMϕ)表达升高。单细胞RNA测序证实了ifn驱动的肺细胞类型的转录变化,髓样扩展和mas特异性巨噬细胞群体检测。系统MAS分辨率与AMϕ增加和间质淋巴细胞浸润相关。AMϕ转录组分析证实了IFN-γ在急性MAS期间诱导的促炎极化,在系统性MAS分解后转向抗炎表型。有趣的是,反复发作的MAS导致肺泡炎症和肺损伤增加,并且它将AMϕ极化重置为前炎症状态。此外,在对IFN-γ不敏感的巨噬细胞小鼠中,MAS和肺部炎症的系统特征均减弱。这些发现表明,实验MAS诱导IFN-γ驱动的肺部炎症复制了SJIA-LD的关键特征,并为检测潜在的针对SJIA-LD的新疗法提供了一个模型系统。

作者

Denny K.Gao、Nathan Salomonis、Maggie Henderlight、Christopher Woods、Kairave Thakkar、Alexei A.Grom、Sherry Thornton、Michael B.Jordan、Kathryn A.Wikenheiser Brokamp、Grant S.Schulert

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摘要

线粒体的生物发生和功能由涉及1000多个核编码蛋白质的顺行调节途径控制。控制核编码线粒体基因的转录网络仍有待完全阐明。在此,我们发现来自成年小鼠肝脏的组蛋白去甲基化酶LSD1-KO(LSD1-LKO)降低了三分之一的核编码线粒体基因的表达,并降低了线粒体的生物发生和功能。LSD1调节的组蛋白甲基化表观遗传学调节核编码的线粒体基因。此外,LSD1调节烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶1(NMNAT1)的基因表达和蛋白质甲基化,NMNAT1控制NAD+合成的最后一步并限制核内NAD+的可用性。Lsd1 KO降低NAD+依赖性SIRT1和SIRT7脱乙酰基酶活性,导致核编码线粒体基因的主要转录因子/辅因子GABPβ和PGC-1α的高乙酰化和功能低下。尽管肝脏线粒体功能降低,LSD1-LKO小鼠仍能避免饮食诱导的肝脂肪变性和葡萄糖不耐受,部分原因是肝因子FGF21的诱导。因此,LSD1协调了一个涉及表观遗传修饰和NAD+合成的核心调控网络,以控制线粒体功能和肝因子的产生。

作者

杨曹、汤凌漪、康杜、凯特·帕莱索、孙秋石、刘正霞、叶小龙、袁芳、方圆、陈汉克、陈玉梅、王晓荣、余克林顿、艾拉·L·布莱茨、王平·H·王、黄兰、郑海波、吕翔、赵维义、马库斯·塞尔丁、方竹园、秦阳

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摘要

衰老与慢性氧化应激和炎症有关,影响组织修复和再生能力。MG53是一种TRIM家族蛋白,以氧化还原依赖的方式修复细胞膜损伤。在这里,我们证明MG53在衰竭的人类心脏和衰老的小鼠心脏中的表达降低,同时NF-κB激活升高。我们评估了重组人MG53 (rhMG53)蛋白纵向全身给药在老龄小鼠中的安全性和有效性。超声心动图和压-容积环测量显示rhMG53治疗对改善老年小鼠心功能有有益作用。生化和组织学研究表明,rhMG53的心脏保护作用与抑制NF-κ b介导的炎症、减少凋亡细胞死亡和氧化应激有关。重复给药rhMG53对老年小鼠主要重要器官功能无不良影响。这些发现支持rhMG53治疗年龄相关性心功能下降的治疗价值。

作者

王小亮,李秀春,王汉娜,谭涛,朴基浩,卞泽华,邹训昌,Erin Haggard, Paul M. Janssen, Robert E. Merritt, Timothy M. Pawlik, Bryan A. Whitson, Nahush A. Mokadam,曹磊,朱华,蔡传喜,马建杰

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摘要

kras突变型肺癌患者对治疗药物缺乏持续反应是一个主要挑战,部分原因是肿瘤内异质性定义了表型不同的肿瘤亚群。为了获得更好的治疗效果,了解肿瘤细胞亚群的不同治疗敏感性是很重要的。上皮-间充质转化是一种生物学现象,它可以改变细胞的表型,并导致转录重组,产生不同的肿瘤细胞亚群。我们利用功能性shRNA筛选,在体外和体内模型中,识别和验证间充质肿瘤细胞对周期素依赖性激酶4 (CDK4)的依赖性增加,以及对MEK抑制剂的耐药机制。间质肿瘤细胞中高锌指E-box结合同源盒1水平抑制p21,导致CDK4通路活性紊乱。对CDK4依赖性的增加使得间充质癌细胞对选择性CDK4抑制剂特别脆弱。在异质肿瘤中,CDK4和MEK抑制剂的共同作用有效地靶向不同的肿瘤亚群,颠覆了对任何一种单一药物治疗的耐药性。

作者

Aparna Padhye, Jessica M. Konen, B. Leticia Rodriguez, Jared J. Fradette, Joshua K. Ochieng, Lixia Diao, Jing Wang, Wei Lu, Luisa S. Solis, Harsh Batra, Maria G. Raso, Michael D. Peoples, Rosalba Minelli, Alessandro Carugo, Christopher A. Bristow, Don L. Gibbons

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摘要

临床需要有效抑制1型糖尿病β细胞自身免疫并重建长期自我耐受的免疫治疗。我们之前证明非消耗性抗cd4 (αCD4)和αCD8α抗体可在近期发病的糖尿病NOD小鼠中建立快速和无限期缓解。通过联合受体治疗(CoRT),糖尿病的逆转是通过抑制致病性效应T细胞(Teffs)和T细胞从胰腺淋巴结和胰岛(长期不受浸润)选择性排出而诱导的。在这里,我们定义了调节早期Teff功能、胰腺驻留和长期耐受性的皮质激素诱导事件。tcr驱动的基因表达控制自反应性Teff膨胀和促炎活性被CoRT抑制,胰岛T细胞的出口依赖于鞘氨酚-1磷酸。在小鼠和人类T细胞中,CoRT上调Foxo1转录轴,这反过来是Teffs的抑制和有效胰腺出口所必需的。有趣的是,临床前晚期NOD小鼠的长期耐受性是通过CD8+ Teff池的减少来标记的,显示出耗尽的表型。值得注意的是,PD-1封锁,拯救筋疲力尽的Teffs,导致保护动物糖尿病发作。这些发现表明,CoRT对Teffs有明显的内在影响,在自我耐受的早期诱导和后期维持中影响事件。

作者

Matthew Clark, Charles J. Kroger, Qi Ke, Rui Zhang, Karen Statum, J. Justin Milner, Aaron Martin, Bo Wang, Roland Tisch

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摘要

中性粒细胞介导的内皮细胞激活和损伤在从自身免疫到癌症到COVID-19等多种疾病状态的发病机制中发挥作用。中性蛋白(如中性粒细胞胞外陷阱来源的[net]组蛋白)与多阴离子化合物的中和被认为是保护内皮细胞免受此类伤害的一种潜在策略。在这里,我们报道了美国食品和药物管理局批准的聚阴离子剂去纤维肽(一种多效性寡核苷酸混合物)直接与组蛋白结合,从而阻断其对内皮细胞的病理影响。在体外,去纤维肽可以抵消内皮细胞的激活和热死介导的细胞死亡,无论是由纯化的NETs或重组组蛋白H4触发。在体内,去纤维肽稳定了小鼠的内皮,并保护其免受组蛋白加速下腔静脉血栓形成的影响。从机理上讲,通过电泳迁移实验和表面等离子体共振检测,去纤维肽与组蛋白H4直接紧密结合。综上所述,这些数据为多阴离子化合物在保护内皮细胞免受血栓炎症方面的潜在作用提供了见解,并对无数NET和组蛋白加速疾病状态的潜在影响。

作者

施惠,Alex A. Gandhi, Stephanie A. Smith, Qiuyu Wang, Diane Chiang, Srilakshmi Yalavarthi, Ramadan A. Ali, Chao Liu, Gautam Sule, pei - sun Tsou, Yu Zuo, Yogendra Kanthi, Evan A. Farkash, Jiandie D. Lin, James H. Morrissey, Jason S. Knight

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摘要

胶质母细胞瘤(GBM)的特点是异常但可药物的表观遗传景观。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)是一种主要的表观遗传调控因子,由于其对转录的抑制作用,被认为是GBM有希望的治疗靶点。虽然HDACs具有冗余的功能和共同的底物,但不同HDACs在GBM中独特的异构体特异性作用尚不清楚。在神经干细胞中,HDAC2是在没有HDAC1的情况下,保证大脑正常发育和生存所必需的去乙酰酶。令人惊讶的是,我们发现HDAC1是胶质瘤干细胞中必不可少的I类去乙酰化酶,HDAC2并不能弥补其缺失。通过基于细胞和生化分析、转录组学分析和患者来源的异种移植模型,我们发现仅敲低HDAC1就以p53依赖的方式对胶质瘤干细胞表型产生深远的影响。我们证明了以HDAC1为靶点对肿瘤生长的显著抑制,并确定了代偿途径,为GBM的联合治疗提供了见解。我们的研究强调了HDAC1在GBM中的重要性,以及开发异构体特异性药物的必要性。

作者

科斯坦扎·洛卡斯西奥、詹姆斯·B·麦克纳马拉、埃内斯托·L·梅伦德斯、埃里卡·M·刘易斯、马修·E·杜法尔、纳德·萨奈、克里斯托弗·L·普莱西尔、施韦塔尔·梅塔

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摘要

脂素1通过甘油脂合成(通过磷脂酸磷酸酶活性)和转录共激活调节细胞脂质稳态。Lipin - 1缺乏的个体表现出由代谢压力引发的偶发性疾病症状,例如由长时间禁食引起的压力。我们试图确定禁食期间lipin 1的关键活动。我们确定lipin 1缺乏诱导了广泛的替代mRNA剪接在肝脏在禁食期间,其中大部分是通过再喂养正常化。lipin 1在mRNA剪接中的作用在很大程度上独立于其酶的功能。我们发现了lipin 1和剪接体蛋白之间的相互作用,以及lipin 1维持剪接体小核RNA和特定RNA剪接因子的稳态水平的需求。在禁食的Lpin1 - / -肝脏中,我们确定了磷脂生物合成酶选择性剪接与磷脂水平失调之间的对应关系;剪接模式和磷脂水平通过饲养部分正常化。因此,脂素1通过mRNA剪接以及酶和转录活动影响肝脏脂代谢,而禁食加剧了脂素1缺乏对代谢稳态的有害影响。

作者

Huan Wang,Tracey W. Chan,Ajay A.Vashisht,Brian G. Drew,Anna C. Calkin,Thurl E. Harris,James A. Wohlschlegel,新舒肖,凯伦雷厄

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摘要

维拉帕米靶向动脉灌注联合化疗(TVCC)是食管鳞癌(ESCC)的一种有效的临床介入治疗方法,但多药耐药(MDR)仍是食管鳞癌复发或预后不良的主要原因,其潜在的分子机制包括MDR、颞叶肿瘤内异质性、抗性的无性系进化过程尚未确定。为了阐明遗传和表观遗传改变在治疗过程中获得性耐药进化中的作用,我们对7例ESCC患者的16个序列标本进行了全外显子组测序,这些标本来自3组,完全缓解组,部分缓解组和进展性疾病组,每个治疗干预周期。我们对这7例患者中的3例进行了全基因组亚硫酸氢盐测序,每组1例。结果进展性疾病患者表现出明显较高的基因组和表观基因组时间异质性。在联合治疗期间观察到由有益的新突变驱动的亚克隆扩增,这解释了MDR的出现。值得注意的是,SLC7A8被鉴定为一个潜在的新的MDR基因,功能分析表明,突变的SLC7A8促进了ESCC细胞株的耐药表型。在处理过程中,启动子甲基化动态揭示了8个耐药蛋白编码基因的启动子区低甲基化特征。有趣的是,SLC8A3的启动子低甲基化和突变体SLC7A8在相同的途径、蛋白质消化和吸收中富集,这表明在处理过程中可能存在新的MDR机制。结论我们的综合多组学研究揭示了肿瘤间和肿瘤内的时间遗传和表观遗传异质性、克隆进化过程和表观基因组变化的动态,为ESCC患者联合治疗期间的耐药治疗提供了潜在的MDR治疗靶点。国家自然科学基金、北京大学肿瘤医院科学基金、中国医学科学院医学创新基金、深圳湾实验室重大专项、广东省基础与应用基础研究基金、 and the third round of public welfare development and reform pilot projects of Beijing Municipal Medical Research Institutes.

作者

闵庆杰,王燕,吴庆南,李先锋,滕华静,范家文,曹奕仁,范平生,詹启敏

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摘要

动态调节的微环境,由脂肪细胞和邻近细胞之间的串扰介导,对脂肪组织的稳态和功能至关重要。然而,有关调控串扰的关键分子和/或信号通路的信息仍然有限。在这项研究中,我们确定脂肪细胞miRNA-182-5p(miR-182-5p)是一种重要的抗肥胖分子,通过促进脂肪细胞和巨噬细胞之间的串扰来刺激米色脂肪产热。miR-182-5p在产热脂肪细胞中高度富集,冷暴露可显著刺激小鼠体内miR-182-5p的表达。相反,在肥胖人和小鼠的脂肪组织中,miR-182-5p的表达显著降低。敲除miR-185-5p可降低冷诱导的米色脂肪产热,而过度表达miR-185-5p可增加小鼠的米色和产热。在机制上,miR-182-5p通过抑制5′-UTR处的核受体亚家族1 D组成员1(Nr1d1)促进脂肪细胞中FGF21的表达和分泌,进而刺激巨噬细胞中乙酰胆碱的合成和释放。乙酰胆碱表达的增加激活了脂肪细胞中的尼古丁乙酰胆碱受体,从而刺激PKA信号传导和随后的产热基因表达。我们的研究揭示了miR-182-5p/FGF21/乙酰胆碱/乙酰胆碱受体轴的关键作用,该轴介导脂肪细胞和巨噬细胞之间的串扰,以促进米色脂肪的产热。脂肪组织中miR-182-5p诱导的信号通路的激活可能是改善肥胖和相关代谢疾病的有效途径。

作者

文孟,肖婷,梁秀慈,文杰,彭信义,王静,邹毅,刘家豪,Bialowas,罗海荣,张亚成,刘碧莲,张晶晶,胡芳,刘美莲,董莉莉,周志光,刘峰,白juli

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摘要

长期以来,维甲酸(RA)信号被推测调控胚胎着床,因为在这一关键时期,子宫内膜中许多负责维持RA稳态和转导RA信号的酶和蛋白受到严格调控。然而,由于缺乏遗传数据,尚不清楚植入是否真的需要RA信号,以及哪些特定的RA信号级联在起作用。在这里,我们利用一个在女性生殖器官中表达RA受体(RAR)显性阴性形式的遗传小鼠模型来表明功能性RA信号是女性生育能力的基础,特别是着落和蜕膜化。RA信号活性的降低严重影响了子宫获得接受状态和蜕膜的能力,部分是通过抑制卵泡抑制素的表达和下游激活素B/骨形态发生蛋白2信号传导。为了证实这些发现与人类的翻译相关性,我们用泛rar拮抗剂处理人类子宫内膜基质细胞(hESCs),以表明体外蜕膜受损。RNA干扰扰乱了hESCs中单个RAR转录本,表明RARα对适当的蜕膜作用尤其重要。这些数据提供了直接的功能证据,表明子宫rar介导的RA信号对哺乳动物胚胎着床至关重要,其中断导致了子宫接受能力和蜕膜功能的失败,从而严重损害了生育能力。

作者

严寅,米德E. Haller, Sangappa B. Chadchan,罗摩克里希纳Kommagani,马亮

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摘要

宿主基因决定炎症和免疫的严重程度,但具体的基因位点尚不清楚。在这里,我们发现TNF受体超家族成员13B(TNFRSF13B)变体可以增强对某些病原体的防御,也可以通过调节先天性B细胞的功能来控制免疫介导的移植损伤。对人类肾移植受者TNFRSF13B的分析显示,33%的抗体介导排斥反应(AMR)患者存在TNFRSF13B错义突变,但在移植物功能稳定的患者中,只有不到6%的患者存在TNFRSF13B错义突变。为了探索攻击性免疫反应的机制,我们研究了小鼠的同种异体免疫和排斥反应。Tnfrsf13b突变小鼠心脏移植经历早期和严重AMR。Tnfrsf13b缺陷小鼠AMR的显性和早熟不是由同种异体抗体增加引起的。相反,Tnfrsf13b突变降低了“自然”IgM,损害了补体调节,导致移植心脏和自体肾脏中补体沉积。因此,WT TNFRSF13B和TNFRSF13B支持限制补体相关炎症的先天性B细胞功能;相反,这些基因的常见变体会强化炎症反应,有助于清除微生物感染,但会导致意外的组织损伤。与TNFRSF13B多样性相关的炎症反应的广泛差异表明,多态性可能是宿主防御和爆炸性炎症反应差异的基础,有时会增加与免疫反应相关的发病率。

作者

Mayara Garcia de Mattos Barbosa,Adam R. Lefferts,Daniel Huynh,Hui Liu,Yu Zhang,Beverly Fu,Jenna Barnes,Milagros Samaniego,Richard J. Bram,Raif S.Geha,Ariella Shikanov,Eline T. Luning Prak,Evan A。Farkash,Jeffrey L. Platt,Marilia Cascalho

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摘要

代谢环境对神经细胞(如光感受器)非常重要。当光感受器发生退化时,如色素性视网膜炎(RP),患者会逐渐失去视力,最终完全失明。目前,大多数RP疾病都没有有效的治疗方法。我们在RP临床前模型中对神经视网膜进行代谢分析,发现疾病期间TCA循环中间体减少。然后,我们确定(a)在疾病进展期间,促进视网膜神经元中三羧酸循环内柠檬酸的产生,保护光受体免受细胞死亡和延长视觉功能,(b)在三羧酸循环内补充单一代谢物,随着时间的推移提供了这种体内治疗效果,(c)这种治疗效果不是针对特定的基因突变,但对RP和其他视网膜退行性疾病患者具有广泛的适用性。总的来说,在神经退行性疾病期间,针对神经视网膜的TCA周期活动促进了光感受器的存活和视觉功能。

作者

艾希礼·罗、平卡尔·帕特尔、露丝·戈迪洛、凯瑟琳·J·沃特

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摘要

由于SARS-COV-2继续全球传播,有关特定群体中免疫应答的强度和耐久性的问题。在这项研究中,我们在69名儿童和青少年中评估了具有无症状或轻度症状SARS-COV-2感染的体液免疫应答。在急性感染时检测到稳健的IgM,IgG和IgA抗体对广泛的SARS-COV-2抗原反应,并在所有参与者中急性感染后2和4个月。值得注意的是,这些抗体应答与病毒中和活​​性有关,该活性仍然可检测到94%儿童急性感染后4个月。此外,儿童和青少年血清中的抗体应答和中和活性与来自24名成人的血清中观察到的血清中的抗体反应和中和活性与轻度症状感染的血清相当。这些发现表明,具有轻度或无症状的SARS-COV-2感染的儿童和青少年产生稳健和耐用的体液免疫应答,可能有助于免受重新感染。

作者

卡加里多,吉利安·赫斯特,辛西娅·g . Lorang小。n .阿基诺哈维尔·罗德里格斯,特雷弗·菲佛,Tulika辛格,埃莉诺·c·Semmes黛布拉·j·卢戈,亚历山大·t·罗达,托马斯·w·伯克,尼古拉斯·a·特纳米迦t·麦克莱恩,伊丽莎白·a .作品Sallie r . Permar m·安东尼·穆迪克里斯托弗·w·伍兹,马修·s·凯利吉纳维芙g . Fouda

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摘要

孤儿核受体NR4A家族(Nr4a1-3)在建立和维持Treg识别中起着冗余作用;胸腺中多个家族成员的缺失会导致Treg缺乏和严重的炎症性疾病。因此,揭开NR4A家族在其他免疫细胞中的冗余功能一直是一个挑战。在这里,我们使用一种竞争性骨髓嵌合体策略,结合条件遗传工具,来拯救Treg稳态并揭示其功能。出乎意料的是,含有Nr4a1 - / - Nr4a3 - / -(双敲除,DKO)骨髓的嵌合体出现了自身抗体和系统性炎症,尽管其Treg室主要来源于WT。本病与Treg缺乏症质的不同,是B细胞外源性疾病。DKO胸腺细胞的阴性选择在细胞固有的方式中被严重损害。与自身反应性T细胞向外周逃逸一致,具有功能、表型和转录无能特征的DKO T细胞在嵌合小鼠中积累。然而,我们观察到编码炎症介质的基因在无能量DKO T细胞中上调,DKO T细胞表现出更高的IL-2产生能力。这些研究揭示了NR4A家族在中枢和外周T细胞耐受性中的细胞内在作用,并证明每一种都对保持免疫稳态至关重要。

作者

Hiwa Ryosuke, Hailyn V. Nielsen, James L. Mueller, Ravi Mandla, Julie Zikherman

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摘要

癫痫持续状态(Status epilepticus, SE)是一种神经急症,通常伴有急性脑水肿和长期认知障碍,以神经变性和异常高磷酸化tau蛋白(p-tau)聚集为特征。胶质淋巴系统(glymphatic, glymphatic)在促进脑代谢废物的清除中起核心作用,但其与SE后脑水肿和认知功能障碍的关系尚不清楚。我们假设SE后脑水肿可能通过压迫损害glymphatic系统功能,从而导致代谢废物清除受损,最终影响长期认知功能。我们的研究结果显示,2光子成像、MRI增强、脑切片成像和星形细胞水通道蛋白4 (AQP4)蛋白极化表明,glymphatic系统功能暂时受损。MRI上脑水肿的严重程度与SE后8天内glymphatic系统功能障碍密切相关。此外,当通过格列本脲治疗或Trpm4基因缺失缓解脑水肿时,se后glymphatic系统功能恢复较早,p-tau沉积神经元较少,神经元变性较好,认知功能较好。这些结果提示se诱导的脑水肿可能导致glymphatic系统功能障碍,并使se后脑易发生p-tau聚集和神经认知障碍。

作者

刘克伟,朱娟,昌元,林振洲,石竹,李兴,陈兴,林楚满,潘素月,黄开斌

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摘要

在重症COVID-19中,血管内皮功能障碍伴微血管血栓形成。从结构上看,内皮表面是抗凝的,这种特性至少部分是通过Tie2受体信号来维持的。在炎症过程中,内皮细胞释放Tie2拮抗剂血管生成素-2 (Angpt-2),抑制Tie2,促进血栓形成前表型转变。我们试图评估严重的COVID-19是否与促凝血管内皮功能障碍和tie2 -血管生成素轴改变相关。用严重COVID-19患者血浆治疗的人内皮细胞上调了血栓炎症基因的表达,抑制了抗血栓基因的表达,并促进了内皮表面的凝血。小分子AKB-9778激活Tie2,逆转了原代内皮细胞中COVID-19血浆诱导的血栓前状态。COVID-19患者的肺解剖显示血栓前内皮特征。对98例轻、中、重度COVID-19患者的循环内皮标志物进行评估,发现内皮功能障碍提示血栓形成前状态。Angpt-2浓度随着疾病严重程度的增加而增加,最高水平的Angpt-2与更差的生存率相关。这些数据强调了严重COVID-19中内皮细胞tie2 -血管生成素信号中断和促凝剂改变。 Our findings provide rationale for current trials of Tie2-activating therapy with AKB-9778 in COVID-19.

作者

Alec A. Schmaier, Gabriel M. Pajares Hurtado, Zachary J. Manickas-Hill, Kelsey D. Sack, Siyu M. Chen, Victoria Bhambhani, Juweria Quadir, Anjali K. Nath, Ai-ris Y. Collier, Debby Ngo, Dan H. Barouch, Nathan I. Shapiro, Robert E. Gerszten, Xu Yu, Kevin G. Peters, Robert Flaumenhaft, Samir M. Parikh

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摘要

富脯氨酸11 (PRR11)是一种新的肿瘤相关基因,已在不同的肿瘤中发现。然而,尚未研究PRR11中PRR11中的相关生物学功能(CCRCC)。在这项研究中,我们首先将PRR11鉴定为CCRCC的生物标志物,并通过生物信息学预先预测的预测。然后,我们确认PRR11沉默在体外和体内迁移显着降低了CCRCC细胞增殖和迁移。重要的是,我们发现PRR11通过其与E2F1的相互作用可以引起E2F1蛋白的降解,并且PRR11降低了CCRCC细胞中E2F1蛋白的稳定性,从而影响细胞周期进展。进一步的结果表明,E2F1表达的下调可能部分逆转PRR11缺失引起的CCRCC细胞生物学的变化。此外,我们首次证明了PRR11是C-MYC的靶基因。转录因子C-MYC可以通过与PRR11启动子区结合促进CCRCC细胞中PRR11的表达,从而加速CCRCC的进展。总之,我们发现PRR11可以作为CCRCC中的新型癌基因,并且PRR11可以降低E2F1的蛋白质稳定性,并且可以通过C-MYC激活。

作者

陈思明,何志文,彭天成,周芬芳,王刚,钱开宇,鞠林高,肖宇,王星环

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摘要

自噬长期以来被认为与长寿有关,自噬可以逆转和预防与衰老和心血管疾病相关的血管恶化。目前,我们对自噬如何有益于血管系统的理解主要基于以下前提:减少自噬导致细胞碎片的积累,导致炎症和氧化应激,然后通过自噬活性的重建或上调而逆转。在进化上,自噬还能调动内源性营养物质来应对饥饿。因此,我们假设生理上最丰富的酮体β-羟基丁酸酯(βHB)的生物合成可能是自噬依赖的,并通过其典型受体Gpr109a发挥血管舒张作用。我们首次揭示了βHB的生物合成可以通过防止自噬而受损。随后,βHB通过钾离子通道引起强而有力的血管舒张,但Gpr109a没有。最后,我们观察到慢性高盐饮食负调控βHB生物合成和肝脏自噬,βHB生物利用度的重建可防止高盐饮食诱导的内皮功能障碍。总之,这项研究为自噬依赖性血管保护的抗炎和抗氧化应激假说提供了一种替代机制。此外,它揭示了生酮干预(如间歇性禁食)改善血管健康的直接机制。

作者

Cameron G. McCarthy, Saroj Chakraborty, Gagandeep Singh, Beng San Yeoh, Zachary J. Schreckenberger, Avinash Singh, Blair mel, Nicole R. Bearss, Tao Yang, Xi Cheng, Matam Vijay-Kumar, Camilla F. Wenceslau, Bina Joe

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摘要

肺动脉高压(pH)是一种严重的心肺疾病,其特征在于依赖性依赖性成纤维细胞诱导的巨噬细胞的促炎症激活。我们假设,在pH,纳米尺寸的小细胞外囊泡(SEV),由血管外/过度成纤维细胞释放,是巨噬细胞补蛋白依赖性促炎活化的关键介质。用严重pH(pH-FIB)和年龄匹配的对照(共用纤维)从牛犊中分离出肺过滤成纤维细胞。与辅助纤维相比,PH-FIB表现出SEVS的分泌增加,并且在小鼠和牛骨髓衍生的巨噬细胞(BMDMS)上测试了SEV生物活性并显示出类似的反应。与CO-FIB-SEV相比,pH-FIB-SEVS诱导BMDMS中促炎细胞因子/趋化因子和代谢基因的增强表达。从pH-FIBS释放外出释放的药理学阻滞导致BMDMS的促炎活化的显着衰减。“自下而上”蛋白质组学分析揭示了PH-FIB-SEV中的补体和凝固级联的显着富集,包括增强组分C3的增强表达。因此,我们检查了pH-FIB-SEVS介导的BMDMS的促炎症活化是否补充C3依赖性。用SiC3-RNA处理pH-FIB显着减弱了PH-FIB-SEV的能力,用于BMDMS的促炎症活化。pH-FIB-ZHS介导的促甘油型改变和补体依赖性巨噬细胞对促炎表型的激活,如代谢物研究所证实的那样。 Thus, fibroblast-released sEVs can serve as critical mediators of complement-induced perivascular/microenvironmental inflammation in PH.

作者

苏希尔·库马尔、玛丽亚·G·弗里德、张慧、李敏、苏赛特·里德尔、R·戴尔·布朗、苏哈什·钱德拉·亚达夫、米凯拉·K·罗伊、莫妮卡·E·季契亚特科夫斯卡、安杰洛·德亚历山德罗、柯克·C·汉森、库尔特·R·斯坦马克

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摘要

低级别炎症单核细胞的极化促进动脉粥样硬化的发病。然而,单核细胞极化有助于动脉粥样硬化消退的潜在机制和方法尚不明确。在这份报告中,我们证明TRAM介导了体内和体外单核细胞极化。TRAM通过激活SFK控制单核细胞极化,SFK不仅诱导STAT1/ stat5调节的炎症介质CCR2和SIRPα,而且还抑制ppar γ调节的分解介质CD200R。TRAM缺陷导致PPARγ和Pex5增强,促进过氧化物酶体稳态和细胞活性氧(ROS)的减少,进一步有助于解决单核细胞表型的建立。TRAM缺陷的单核细胞可以通过CD200R介导的细胞间通讯将解析表型传播给邻近的单核细胞。在翻译水平上,我们发现TRAM缺陷小鼠对高脂饮食诱导的动脉粥样硬化发病机制具有抗性。我们进一步证实,将TRAM缺陷的溶解单核细胞静脉输注到动脉粥样硬化小鼠中,可以有效地减少动脉粥样硬化的进展。总之,我们的数据表明,靶向TRAM可以促进分解单核细胞的有效生成,有助于动脉粥样硬化的治疗。

作者

耿硕,张耀,易自月,卢然,李立武

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