临床研究杂志-新文章 //www.cashmantech.com/current 临床研究杂志RSS订阅——新发表的文章 en - us 2021年,美国临买球的亚博床研究学会 临床研究杂志 //www.cashmantech.com/assets/common/jci-only-white-blue-bg.png.//www.cashmantech.com <![CDATA [新建生物医学研究一定不是小说的工作]]> 米切尔a·拉扎尔 米切尔a·拉扎尔//www.cashmantech.com/articles/view/150827 信息:doi 10.1172 / / JCI150827 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA [交换持久性的恢复力:训练中的新时代的角度]]> 汉娜·R·图尔贝维尔 汉娜·R·图尔贝维尔//www.cashmantech.com/articles/view/150828 信息:doi 10.1172 / / JCI150828 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[晚期儿童甲状腺癌治疗中的癌基因特异性抑制] 艾梅·T·佛朗哥、胡里奥·C·里卡特·费罗、西奥多·W·莱奇、安德鲁·J·鲍尔 艾梅·T·佛朗哥、胡里奥·C·里卡特·费罗、西奥多·W·莱奇、安德鲁·J·鲍尔//www.cashmantech.com/articles/view/152696 乳头状甲状腺癌(PTC)是儿童人群中最常见的分化型甲状腺癌,是青少年女性中第二常见的恶性肿瘤。然而,历史上,PTC是根据组织学进行分类的,积累的数据表明,基于体细胞致癌改变的分子分型以及基因表达谱可以更好地预测临床行为,并可能提供结合癌基因特异性抑制治疗的机会,以提高对放射性碘(RAI)的响应。在这一期的JCI中,Y.A. Lee, H. Lee和同事们显示,致瘤融合更常与侵袭性疾病、MAPK信号通路基因表达增加(ERK评分)和钠-碘支持体表达减少有关,而通过RET和ntrk抑制治疗可恢复这种表达。这些发现为使用三层系统而不是两层成人系统重新分类小儿甲状腺癌的想法提供了依据,并为进行性、rai难治性PTC患者的治疗开辟了道路。 信息:doi/10.1172/JCI152696 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[高血压相关脑小血管疾病中抗高血压药物类别对功能性充血的不同恢复]> 马萨约·科伊德、奥萨马·哈拉兹、法布里斯·达伯特朗、托马斯·朗登、汉娜·R·费里斯、乔治·C·威尔曼、大卫·C·希尔·尤班克斯、亚当·S·格林斯坦、马克·T·纳尔逊 马萨约·科伊德、奥萨马·哈拉兹、法布里斯·达伯特朗、托马斯·朗登、汉娜·R·费里斯、乔治·C·威尔曼、大卫·C·希尔·尤班克斯、亚当·S·格林斯坦、马克·T·纳尔逊//www.cashmantech.com/articles/view/149029 由大脑小血管疾病(SVD)引起的痴呆症是一种新兴的流行病,目前尚无治疗方法。高血压是SVDs的主要危险因素,但高血压如何损害脑微循环尚不清楚。在这里,我们表明,小鼠模型中的慢性高血压通过毛细血管内皮细胞内向整流钾通道Kir2.1的活性降低,逐渐干扰血液按需输送到大脑代谢活跃区域(功能性充血)。尽管在降压方面有类似的疗效,但电压依赖性钙通道阻滞剂氨氯地平可以预防高血压相关的功能性充血损害,而血管紧张素II 1型受体阻滞剂氯沙坦则不能。我们将这种药物类效应归因于氯沙坦诱导的醛固酮突破,这是一种由肾素-血管紧张素途径的药理学中断引发的现象,导致血浆醛固酮水平升高。这一假说得到以下发现的支持:氯沙坦与醛固酮受体拮抗剂依普利酮联合使用可预防高血压相关的功能性充血下降。总的来说,这些数据表明Kir2.1可能是血管性痴呆的治疗靶点,并表明同时进行盐皮质激素醛固酮受体阻断可能有助于预防接受血管紧张素II 1型受体阻断剂治疗的高血压患者的晚期认知能力下降。 信息:doi 10.1172 / / JCI149029 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[NTRK和RET融合定向治疗儿童甲状腺癌产生肿瘤反应和放射性碘摄取] 杨阿莉、李显中、孙华Im、杨申成、杜永午、杨金刚、宰京元、京昌正、多喜权、尹在忠、J.Hun-Hah、金竹柏、金智勋、崔正熙、金智敏、吴智敏、裴卓安、罗莉J.Wirth、郑和申、金正日、杨若彬 杨阿莉、李显中、孙华Im、杨申成、杜永午、杨金刚、宰京元、京昌正、多喜权、尹在忠、J.Hun-Hah、金竹柏、金智勋、崔正熙、金智敏、吴智敏、裴卓安、罗莉J.Wirth、郑和申、金正日、杨若彬//www.cashmantech.com/articles/view/144847 儿童甲状腺乳头状癌(PTC)的分子特征不同于成人甲状腺乳头状癌,这对于发展进行性放射性碘难治性(131i -难治性)PTC的分子靶向治疗非常重要。方法106例小儿PTC患者(年龄4.3 ~ 19.8岁;1983年1月至2020年3月期间,首尔大学(SNUH)收治了84名女生,22名男生)。我们使用125例成人PTC样本的转录组数据进行比较。结果我们在80例肿瘤中确定了遗传驱动因素:31例具有融合癌基因(RET 21例,ALK 6例,NTRK1/3 4例);47例存在点突变(41例患者存在BRAFV600E突变,2例患者存在TERTC228T突变[其中1例患者同时存在BRAFV600E突变],5例患者存在DICER1突变);二是放大。融合癌基因ptc主要检测于年轻患者,与BRAFV600E ptc主要检测于青少年患者相比,其处于更晚期,且更容易复发或持续疾病。儿童融合ptc(年龄<10岁)的甲状腺分化基因(包括SLC5A5)的表达低于成人融合ptc。两名携带TPR-NTRK1或CCDC6-RET融合癌基因的进展性131i难治性肺转移的女孩接受了融合靶向治疗;larotrectinib和selpercatinib降低了肿瘤的大小,恢复了125I放射性碘的摄取。 The girl with the CCDC6-RET fusion oncogene received 131I therapy combined with selpercatinib, resulting in a tumor response. In vitro 125I uptake and 131I clonogenic assays showed that larotrectinib inhibited tumor growth and restored radioiodine avidity.CONCLUSIONS In pediatric patients with fusion oncogene PTC who have 131I-refractory advanced disease, selective fusion-directed therapy may restore radioiodine avidity and lead to a dramatic tumor response, underscoring the importance of molecular testing in pediatric patients with PTC.FUNDING The Ministry of Science, ICT and Future Planning (NRF-2016R1A2B4012417 and 2019R1A2C2084332); the Korean Ministry of Health and Welfare (H14C1277); the Ministry of Education (2020R1A6A1A03047972); and the SNUH Research Fund (04-2015-0830).TRIAL REGISTRATION Two patients received fusion-targeted therapy with larotrectinib (NCT02576431; NAVIGATE) or selpercatinib (LOXO-RET-18018). 信息:doi 10.1172 / / JCI144847 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[与神经功能退化相关的亚致死ATP11A突变导致细胞膜磷脂酰胆碱异常翻转]]> 谷川克森,菊地笃男,野次友治,杉浦由雄,平田惠田,铃木一志,萩野一博,小林靖子,松永光弘,Ochiai由雄,山田恭子,西村拓雄,岩泽新也,渡渡正二,杉原文森,西野幸平,小佐子秀高,井川正人,内山康夫,前松诚,石喜多,久里重雄,永田重和 谷川克森,菊地笃男,野次友治,杉浦由雄,平田惠田,铃木一志,萩野一博,小林靖子,松永光弘,Ochiai由雄,山田恭子,西村拓雄,岩泽新也,渡渡正二,杉原文森,西野幸平,小佐子秀高,井川正人,内山康夫,前松诚,石喜多,久里重雄,永田重和//www.cashmantech.com/articles/view/148005 ATP11A易位磷脂酰丝氨酸(PtdSer),而不是磷脂酰胆碱(PtdCho),从质膜外叶向内叶,从而维持PtdSer的不对称分布。在这里,我们检测到一个新生的ATP11A杂合点突变患者的发育迟缓和神经恶化。携带相应突变的小鼠死于神经系统疾病。该突变导致ATP11A第一个跨膜段的氨基酸替换(Q84E),突变体ATP11A翻转PtdCho。分子动力学模拟显示,突变允许PtdCho在底物进入位点结合。异常翻转后血浆外叶PtdCho浓度明显降低,外叶鞘磷脂(SM)浓度升高。磷脂分布的改变改变了细胞的特性,包括细胞生长、胆固醇稳态和对鞘磷脂酶的敏感性。基质辅助激光解吸电离成像质谱(MALDI-IMS)显示q84e -敲入小鼠胚胎中SM水平显著升高。这些结果揭示了质膜翻转酶底物特异性对PtdCho和SM的合理分布的生理重要性。 信息:doi/10.1172/JCI148005 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[自然杀伤细胞免疫抑制功能需要cxcr3依赖的淋巴组织再分配]]> Ayad Ali, Laura M. Canaday, H. Alex Feldman, Hilal Cevik, Michael T. Moran, Sanjeeth Rajaram, Nora Lakes, Jasmine A. Tuazon, Harsha Seelamneni, Durga Krishnamurthy, Eryn Blass, Dan H. Barouch, Stephen N. Waggoner Ayad Ali, Laura M. Canaday, H. Alex Feldman, Hilal Cevik, Michael T. Moran, Sanjeeth Rajaram, Nora Lakes, Jasmine A. Tuazon, Harsha Seelamneni, Durga Krishnamurthy, Eryn Blass, Dan H. Barouch, Stephen N. Waggoner//www.cashmantech.com/articles/view/146686 NK细胞对T细胞的抑制是病毒发病机制和疫苗疗效的关键决定因素。这一过程涉及到在感染的前3天内穿孔素依赖于激活的CD4+ T细胞的消除。虽然这一机制需要细胞与细胞的接触,但NK细胞和T细胞通常在稳定状态下驻留在淋巴组织的不同室中。在这里,我们发现在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染期间,NK细胞对T细胞的抑制与NK细胞在脾脏富含T细胞的部位的短暂积累有关。趋化因子受体CXCR3在抗病毒T细胞的重新定位和抑制中是必需的。因此,NK细胞的迁移是由I型ifn依赖的CXCR3配体的表达促进介导的。相反,腺病毒载体弱诱导I型IFN且不刺激NK细胞对T细胞的抑制,也不能促进可测量的NK细胞向T细胞带的再分配。在腺病毒载体免疫过程中,外源性IFN挽救了NK细胞迁移。因此,I型IFN和CXCR3对于正确定位NK细胞以抑制抗病毒T细胞应答至关重要。抑制NK细胞在淋巴细胞间迁移的策略的发展可能会增强疫苗诱导的免疫应答。 信息:doi 10.1172 / / JCI146686 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[通过给葡萄糖不敏感的POMC神经元喂食乳酸来调节能量平衡]]> Tori Lhomme, Jerome Clasadonte, Monica Imbernon, Daniela fernandez, Florent Sauve, Emilie Caron, Natalia da Silva Lima, Violeta Heras, Ines Martinez-Corral, Helge muller - fielitz, Sowmyalakshmi Rasika, Markus Schwaninger, Ruben Nogueiras, Vincent Prevot Tori Lhomme, Jerome Clasadonte, Monica Imbernon, Daniela fernandez, Florent Sauve, Emilie Caron, Natalia da Silva Lima, Violeta Heras, Ines Martinez-Corral, Helge muller - fielitz, Sowmyalakshmi Rasika, Markus Schwaninger, Ruben Nogueiras, Vincent Prevot//www.cashmantech.com/articles/view/140521 下丘脑葡萄糖感应功能使机体能够将能量消耗和食物摄入与葡萄糖循环水平相匹配,葡萄糖是大脑的主要能量来源。在这里,我们确定了下丘脑弓形核的伸长细胞,排列在第三脑室壁的特殊胶质细胞,将脑葡萄糖供应转化为乳酸,并通过单羧酸转运体传递给弓形的原黑素皮质激素神经元,它们整合这个信号来驱动它们的活动,并调整代谢反应以满足生理需求。此外,这种传输需要弓状伸长细胞形成广泛的连接素-43缝隙连接介导的代谢网络。选择性抑制细胞的单羧酸转运体或缝隙连接导致摄食行为和能量代谢的改变。因此,细胞间的细胞间通讯和乳酸的产生是下丘脑神经元有效地感知机体生理状态中系统葡萄糖水平变化的机制的组成部分。 信息:doi/10.1172/JCI140521 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA [抑制展开蛋白质反应在心肌梗死后降低心律失常风险]]> 刘曼,刘洪,Preethy Parthiban, Kang gyyoung - jin, Guangbin Shi Guangbin, Feng Feng, yu Zhou, Lianzhi Gu, Courtney Karnopp, Elena G. Tolkacheva, Samuel C. Dudley Jr. 刘曼,刘洪,Preethy Parthiban, Kang gyyoung - jin, Guangbin Shi Guangbin, Feng Feng, yu Zhou, Lianzhi Gu, Courtney Karnopp, Elena G. Tolkacheva, Samuel C. Dudley Jr.//www.cashmantech.com/articles/view/147836 缺血性心肌病与猝死风险增加、未展开蛋白反应(UPR)激活和多心脏离子通道减少有关。当被激活时,UPR的蛋白激酶样内质激酶(PERK)分支减少蛋白质翻译和丰度。我们假设,抑制PERK可以防止离子通道下调,降低心肌梗死后心律失常的风险。冠状动脉结扎诱发小鼠心肌梗死,导致离子通道水平降低,室性心动过速(VT),心电图Q波和T波之间的校正间隔(QTc)延长。心脏主要离子通道蛋白水平降低。心肌细胞表现出明显的动作电位持续时间延长和最大上行速度降低。心脏特异性PERK KO可减少心肌梗死后的电重构,缩短QTc间隔,减少室速发作,提高生存率。药理上PERK抑制作用相似。综上所述,我们发现心肌梗死期间激活的PERK通过下调选择的心脏离子通道参与心律失常风险。PERK抑制可以防止这些变化,降低心律失常的风险。 These results suggest that ion channel downregulation during MI is a fundamental arrhythmia mechanism and that maintenance of ion channel levels is antiarrhythmic. 信息:doi/10.1172/JCI147836 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[胰岛素和IGF-1受体通过肌肉中的FoxOs调节复合物I依赖性线粒体生物能学和超复合物]]> Gourav Bhardwaj,Christie M. Penniman,Jayashree Jena,Pablo A. Suarez Beltran,Collin Fosters,Kennedy Poro,Taylor L. junck,天文店霍恩Jr.,Rhonda纪念品,罗德加纪念品,约旦,富乐,富乐,罗伯特·莫拉尔,罗伯托Bravo-Sagua, William I. Sivitz, Vitor A. Lira, E. Dale Abel, Brian T. O’Neill Gourav Bhardwaj,Christie M. Penniman,Jayashree Jena,Pablo A. Suarez Beltran,Collin Fosters,Kennedy Poro,Taylor L. junck,天文店霍恩Jr.,Rhonda纪念品,罗德加纪念品,约旦,富乐,富乐,罗伯特·莫拉尔,罗伯托Bravo-Sagua, William I. Sivitz, Vitor A. Lira, E. Dale Abel, Brian T. O’Neill//www.cashmantech.com/articles/view/146415 骨骼肌强度下降和线粒体功能障碍是糖尿病的特征。胰岛素和IGF-1通过胰岛素受体(IR)和IGF-1受体(IGF1R)通过抑制叉头框O(FoxO)转录因子维持肌肉质量,但FoxO激活是否协调萎缩与线粒体功能障碍尚不清楚。我们发现,链脲佐菌素(STZ)糖尿病小鼠肌肉中线粒体呼吸和复合物I活性降低,但这些缺陷在肌肉特异性FoxO1、-3和-4三重KO(M-FoxO-TKO)小鼠中被逆转。在没有全身葡萄糖或脂质异常的情况下,肌肉特异性IR-KO(M-IR–/–)或IR/IGF1R-KO组合(MIGIRKO)损害线粒体呼吸,减少ATP生成,增加ROS。这些线粒体异常在肌肉特异性IR、IGF1R和FoxO1、-3和-4五倍KO小鼠(M-QKO)中不存在。急性他莫昔芬诱导的IR和IGF1R缺失也降低了肌肉丙酮酸呼吸、复合物I活性和超复合物组装。尽管当IR和IGF1R在肌肉中被删除时,自噬作用增加,但丝裂吞噬作用没有增加。从机理上讲,RNA-Seq显示STZ糖尿病小鼠和MIGIRKO肌肉中复合物I核心亚单位减少,而STZ FoxO TKO和M-QKO小鼠中FoxO KO没有出现这些变化。因此,胰岛素缺乏型糖尿病或肌肉中胰岛素/IGF-1作用的丧失部分通过FoxO介导的对复合物I亚单位表达的抑制而减少复合物I驱动的线粒体呼吸和超复合物组装。 信息:doi 10.1172 / / JCI146415 美国临床买球的亚博研究协会 <!多巴胺D1和D2受体与休息活动节律和药物奖励明显相关 Rui Zhang, Peter Manza, Dardo Tomasi, Sung Won Kim, Ehsan shokrii - kojori, Sukru B. Demiral, Danielle S. Kroll, Dana E. Feldman, Katherine L. McPherson, Catherine L. Biesecker, Gene-Jack Wang, Nora D. Volkow Rui Zhang, Peter Manza, Dardo Tomasi, Sung Won Kim, Ehsan shokrii - kojori, Sukru B. Demiral, Danielle S. Kroll, Dana E. Feldman, Katherine L. McPherson, Catherine L. Biesecker, Gene-Jack Wang, Nora D. Volkow//www.cashmantech.com/articles/view/149722 睡眠-活动节律的某些组成部分,如更晚(延迟阶段)、身体活动不足(钝化振幅)和倒班工作(不规律)与药物使用风险增加有关。虽然缺乏临床证据,但多巴胺能(DA)信号已经被假设介导了这种关联。方法对32例健康成人(12例女性,20例男性;年龄(42.40±12.22))及其与药物奖励的关系。通过1周活动记录仪结合自我报告评估休息-活动节律。[11C]NNC112和[11C]raclopride正电子发射断层扫描(PET)分别测量D1R和D2/3R的可用性。此外,评估了60mg口服哌醋甲酯的自我报告的药物奖励效应。结果我们发现,延迟的节律与尾状核中较高的D1R可用性相关,这与睡眠不足或所谓的社交时差无关,而身体活动不活跃与伏隔核(NAc)中较高的D2/3R可用性相关。延迟的静息-活动节律、较高的尾状核D1R和NAc D2/3R可用性与哌醋甲酯奖励效应的更高敏感性相关。结论这些发现揭示了与纹状体D1R、D2/3R可用性和药物奖励效应相关的休息-活动节律的特定组成部分。针对休息-活动节律的个性化干预可能有助于预防和治疗物质使用障碍。临床试验注册网站:NCT03190954。FUNDING National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (ZIAAA000550). 信息:doi 10.1172 / / JCI149722 美国临床买球的亚博研究协会 <![纳入标准:NK细胞如何获得T细胞] 汤娅j·韦伯 汤娅j·韦伯//www.cashmantech.com/articles/view/152054 自然杀伤(NK)细胞在宿主防御病毒感染和恶性肿瘤中发挥着重要作用,它们调节抗病毒反应的其他成分的作用正在被研究中。在这一期的JCI中,Ali等人研究了NK细胞迁移到白髓并介导病毒特异性T细胞抑制的机制。在这里,作者表明急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染诱导了一种有效的I型IFN (IFN-I)应答,导致趋化因子受体CXCR3配体的表达,并允许NK细胞转移到T细胞区。总的来说,这些发现对疫苗接种策略具有广泛的意义,并为进一步研究这些调节NK细胞的转录组谱提供了依据。 信息:doi 10.1172 / / JCI152054 美国临床买球的亚博研究协会 <!CDATA[与丹·德鲁克的对话]]> 阿诗玛河尼尔离小岛很近 阿诗玛河尼尔离小岛很近//www.cashmantech.com/articles/view/154150 信息:doi 10.1172 / / JCI154150 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[nlpD缺失对rpoS和rpoS依赖基因的附带影响]]> 海啸真浪,井代田顺男,岩濑忠之 海啸真浪,井代田顺男,岩濑忠之//www.cashmantech.com/articles/view/152693 信息:doi/10.1172/JCI152693 美国临床买球的亚博研究协会 <!延迟的昼夜节律和物质滥用:多巴胺传输的时间已经到来 布兰特·哈斯勒,科琳·麦克朗 布兰特·哈斯勒,科琳·麦克朗//www.cashmantech.com/articles/view/152832 睡眠和昼夜节律紊乱与药物滥用风险有关。研究睡眠、昼夜节律和物质使用奖励之间关系的人类研究通常依靠间接手段推断多巴胺能功能,如功能性磁共振成像。在这一期的《JCI》中,Zhang和他的同事使用正电子发射断层扫描(PET)成像健康成年人纹状体多巴胺D1 (D1R)和D2/3受体(D/3R)的可用性。作者评估了休息-活动节律,然后使用选择性的D1受体或D2/D3受体的放射性配体拮抗剂进行PET扫描,以测量D1R和D2/ 3r的可用性。他们还测量了口服哌醋甲酯的主观药物效果。尾状核中较高的D1R可用性和较高的哌醋甲酯奖励敏感性与延迟的休息-活动节律有关。出乎意料的是,较低的整体活动与伏隔核中较高的D2/3R可用性相关,这与较高的哌醋甲酯奖励得分相符。这些发现可以为个性化的预防和/或治疗干预提供信息。 信息:doi 10.1172 / / JCI152832 美国临床买球的亚博研究协会 <!nlpD缺失对rpoS和rpoS依赖基因的附带影响。回复。]]> Inès Ambite, Ulrich Dobrindt, Catharina Svanborg Inès Ambite, Ulrich Dobrindt, Catharina Svanborg//www.cashmantech.com/articles/view/153234 信息:DOI / 10.1172 / JCI153234 美国临床买球的亚博研究协会 <!合作坦尼细胞为神经元油箱提供燃料 罗伯塔·哈达德·托沃利,马克·克莱尔 罗伯塔·哈达德·托沃利,马克·克莱尔//www.cashmantech.com/articles/view/153279 Tanycytes是丘脑的专业径向胶质细胞,被出现为重要的参与者,这些球员感觉和反应全身能源地位的波动,以保持能量稳态。然而,Tanycytes影响能量平衡的潜在机制仍然不完全理解。在这个问题的JCI,Lhomme等。使用转基因小鼠模型,药理学方法和电生理学来研究Tanycytes如何感知葡萄糖可用性和将代谢线索整合到促进促嗅蛋白质(POMC)神经元活动的乳酸坦尼菌网中。值得注意的是,作者发现,tanycytic网络依赖于单羧酸转运蛋白和连接蛋白43间隙连接到乳酸转移到POMC神经元。集体,这项研究将Tanycytes放在通信过程中的能量平衡的中心。 信息:doi 10.1172 / / JCI153279 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[COSMIC在癌症中重要的rna结合蛋白]]> Peter S. Choi, Andrei Thomas-Tikhonenko Peter S. Choi, Andrei Thomas-Tikhonenko//www.cashmantech.com/articles/view/151627 威康·桑格研究所、国家癌症研究所和国家人类基因组研究所对代表所有主要癌症类型的数千种肿瘤进行测序的巨大努力已经产生了700多个基因,这些基因在突变、扩增或删除时有助于肿瘤生长。虽然其中一些基因(现在包括在宇宙癌症基因普查中)编码先前在假设驱动的实验中确定的蛋白质(致癌转录因子、蛋白激酶等),但已经出现了其他类别的癌症驱动因素,也许没有比RNA结合蛋白(RBP)更令人惊讶的了。超过40个RBP负责RNA代谢的几乎所有方面,从合成到降解,在癌症中反复突变,只有十几个RBP被认为是主要的癌症驱动因素。这篇综述调查了它们的RNA结合活性是否以及如何与其致癌功能相关。着重于RNA代谢中的几个具有良好特征的步骤,我们证明,对于几乎所有癌症驱动RBP,RNA处理活动要么被取消(功能丧失表型),要么以低保真度(LoFi表型)。从概念上讲,这表明在正常细胞中,RBP充当维持适当RNA代谢和“平衡”蛋白质组的看门人。从实践的角度来看,至少一些LoFi表型造成了治疗的脆弱性,这些脆弱性正开始在临床上被利用。 信息:doi 10.1172 / / JCI151627 美国临床买球的亚博研究协会 <!肠道、肠道微生物群和大脑:连接和交流 Michael D. Gershon, Kara Gross Margolis Michael D. Gershon, Kara Gross Margolis//www.cashmantech.com/articles/view/143768 对胃肠行为的现代研究表明,它是一个高度复杂的双向过程,肠道通过脊髓和迷走神经内脏传入通路向大脑发送信号,并接收交感和副交感神经输入。同时,肠道内的肠道神经系统,包括固有的初级传入神经元、中间神经元和运动神经元,也感知肠道环境并控制肠道运动和分泌的详细模式。驻留在肠腔内的大量微生物群是另一个贡献者,不仅对肠道行为,而且对双向信号传递过程也有影响,因此肠道-大脑“连接体”微生物群的存在变得明显。微生物群、肠道和大脑之间的相互作用现在看来既不是自上而下的过程,也不是自下而上的过程。相反,这是一次持续的三方对话,其大纲正在开始出现,并且是本次审查的主题。我们强调肠道-大脑“连接组”微生物群知识的指数级增长,并将注意力集中在5-羟色胺、Toll样受体和巨噬细胞在信号传导中的作用,作为潜在普遍机制的范例。 信息:doi 10.1172 / / JCI143768 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[疲惫的T细胞不知疲倦的监视]]> Michael L. Dustin Michael L. Dustin//www.cashmantech.com/articles/view/152382 T细胞疲惫是一种令人兴奋的概念,导致在慢性抗原暴露的面前产生减毒功能,这对于避免免疫病理学至关重要。然而,肿瘤往往利用这种抑制的T细胞功能来逃避抗肿瘤免疫应答。在这个问题的JCI,你等。通过表征T细胞的能力来研究肿瘤抗扰度的凝固中T细胞耗尽的不同方面。首先通过在外植入组织中的倒注显微镜研究着名的正常T细胞的动态性质。你。使用了类似的成像策略与再搅拌的人类肿瘤,其中耗尽的T细胞显示出增强的肿瘤内运动能力。这些结果表明,耗尽的T细胞可以能够教导T细胞工程师关于导航在肿瘤微环境中的课程。 信息:doi 10.1172 / / JCI152382 美国临床买球的亚博研究协会 <!大流行时代的医生-科学家:潮汐还是涨潮?]] > 洛林b .器皿 洛林b .器皿//www.cashmantech.com/artlicle/view/154538. 信息:doi 10.1172 / / JCI154538 美国临床买球的亚博研究协会 <!四十年的艾滋病:回顾和前进的道路 托马斯·c·奎因 托马斯·c·奎因//www.cashmantech.com/articles/view/154196 信息:doi 10.1172 / / JCI154196 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[令人震惊的微血管变化]]> 弗兰克·m·Faraci 弗兰克·m·Faraci//www.cashmantech.com/articles/view/153202 高血压是认知障碍和痴呆的主要原因。这种大脑健康的丧失有血管成分,但其机制尚不清楚。在这一期的JCI中,Koide等人提供的证据表明,高血压对毛细血管内皮和向内整流K+通道(Kir2.1)的终末器官影响损害了电信号的整合传播和上游血管舒张,导致神经血管耦合(NVC)减少,尽管神经激活。氨氯地平可部分恢复NVC,但氯沙坦无效。此外,在氯沙坦存在的情况下,依普利酮可改善NVC,提示醛固酮的作用。这些发现支持内皮细胞和Kir2.1是潜在的治疗靶点,以防止或逆转NVC的损失和认知缺陷的血管成分,这在高血压期间出现的频率增加。 信息:doi 10.1172 / / JCI153202 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA [纽约市SARS-COV-2疫苗疫苗突破性感染的ALPHA和IOTA变种的优势]]> 拉尔夫Duerr,达契亚Dimartino,基督教Marier,保罗Zappile,桂箐王,詹妮弗打火机,布赖恩Elbel,安德烈B.特罗克塞尔,阿德里安娜Heguy 拉尔夫Duerr,达契亚Dimartino,基督教Marier,保罗Zappile,桂箐王,詹妮弗打火机,布赖恩Elbel,安德烈B.特罗克塞尔,阿德里安娜Heguy//www.cashmantech.com/articles/view/152702 Covid-19 mRNA疫苗的功效很高,但仍发生突破性感染。与BNT162B2(PFizer / Biontech),MRNA-1273(MODENA),或JNJ-78436735(Janssen)全新疫苗(JNJ-78436735(Janssen)在大都市新的疫苗(2月4日),比较了76个突破性案件的SARS-COV-2基因组。约克,包括它们的系统发育关系,变体分布和完全尖峰突变谱。研究中的患者中位数为48岁;7所需住院治疗和1死亡。大多数突破感染(57/76)发生与B.1.1.7(阿尔法)或B.1.526(IOTA)。在7例住院病例中,4例感染B.1.1.7,其中包括1例死亡。这两个无与伦比的和匹配考虑年龄,性别,疫苗类型,学习一个月为协支持平等变种分布的零假设之间接种疫苗和χ2和麦克尼马尔测试(P> 0.1)未接种,突出打击B.高疫苗效力的统计分析1.1.7和B.1.526。接受疫苗类型和变体之间的突破性没有明确的关联。在接种疫苗的组中,与免疫逃逸有关的N-末端结构域和受体结合结构域中的尖峰突变是覆盖的。 The evolving dynamic of SARS-CoV-2 variants requires broad genomic analyses of breakthrough infections to provide real-life information on immune escape mediated by circulating variants and their spike mutations. 信息:doi 10.1172 / / JCI152702 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[il -1β驱动的破骨细胞treg加速关节炎骨侵蚀]]> Anaïs Levescot, Margaret H. Chang, Julia Schnell, Nathan Nelson-Maney, Jing Yan, Marta Martínez-Bonet, Ricardo Grieshaber-Bouyer, Pui Y. Lee, Kevin Wei, Rachel B. Blaustein, Allyn Morris, Alexandra Wactor, Yoichiro Iwakura, James A. Lederer, Deepak A. Rao, Julia F. Charles, Peter A. Nigrovic Anaïs Levescot, Margaret H. Chang, Julia Schnell, Nathan Nelson-Maney, Jing Yan, Marta Martínez-Bonet, Ricardo Grieshaber-Bouyer, Pui Y. Lee, Kevin Wei, Rachel B. Blaustein, Allyn Morris, Alexandra Wactor, Yoichiro Iwakura, James A. Lederer, Deepak A. Rao, Julia F. Charles, Peter A. Nigrovic//www.cashmantech.com/articles/view/141008 IL-1β是先天和适应性免疫中的促炎介质。在这里,我们发现IL-1β通过诱导treg的破骨能力参与自身免疫性关节炎。利用因缺乏IL-1受体拮抗剂(Il1rn - / -)而引起关节炎症的小鼠,我们观察到IL-1β阻断剂在早期关节炎中比在已建立的关节炎中更有效地减轻疾病,特别是在骨侵蚀方面。保护伴随着滑膜CD4+Foxp3+ treg的减少,这些treg表现出保留的抑制能力和有氧代谢能力,但RANKL的异常表达和驱动RANKL依赖性破骨细胞分化的惊人能力。IL-1β分化的Il1rn - / - Tregs和野生型Tregs在过继移植时均加速骨侵蚀。在类风湿性关节炎滑膜组织中可发现相应的RANKLhiFoxp3+ T细胞。总之,这些发现确定了il -1β诱导的破骨细胞treg是关节炎骨侵蚀的一个因素。 信息:doi 10.1172 / / JCI141008 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[主动监测特征人瘤内T细胞衰竭]]> 你,乔丹·洋蓟,亚当·弗里斯,奥斯汀·W·爱德华兹,亚历克西斯·J·库姆斯,加布里埃拉·C·里德,布什拉·萨马德,马修·F·克鲁梅尔 你,乔丹·洋蓟,亚当·弗里斯,奥斯汀·W·爱德华兹,亚历克西斯·J·库姆斯,加布里埃拉·C·里德,布什拉·萨马德,马修·F·克鲁梅尔//www.cashmantech.com/articles/view/144353 肿瘤内可能控制肿瘤的T细胞通常被识别为处于“枯竭”状态,通过特定的表观遗传修饰和基因上调,如CD38、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)和程序性细胞死亡1 (PD1)。虽然这个术语可能意味着不活动,但在肿瘤表型水平上对这种状态的研究很少,以了解其丧失能力的程度。首先,我们观察到T细胞在小鼠肿瘤中的移动速度越快,它们在肿瘤中驻留的时间越长,并逐渐走向衰竭,我们开发了一种非刺激性的活体活检方法,用于实时研究单个患者肿瘤中的T细胞行为。利用双光子显微镜,我们研究了CD8+ T细胞与抗原提呈细胞(APCs)和不同微密度的肿瘤细胞的相互作用,发现T细胞的速度随区域和患者的不同而不同,并与局部肿瘤密度呈负相关。在一系列肿瘤类型中,我们发现CD8+ T细胞的运动性与疲惫的T细胞状态之间存在很强的关系,这与我们在小鼠模型中所做的观察相一致,在疲惫的T细胞移动更快。我们的研究证明了T细胞在个体人类肿瘤中的动态状态,并支持在“枯竭”的T细胞中存在一个活跃的程序,超出了使它们丧失能力的范围。 信息:doi 10.1172 / / JCI144353 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[体细胞逆转影响骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病在短端粒疾病中的进化] Kristen E. Schratz, Valeriya Gaysinskaya, Zoe L. Cosner, Emily A. DeBoy, Zhimin Xiang, Laura Kasch-Semenza, Liliana Florea, Pali D. Shah, Mary Armanios Kristen E. Schratz, Valeriya Gaysinskaya, Zoe L. Cosner, Emily A. DeBoy, Zhimin Xiang, Laura Kasch-Semenza, Liliana Florea, Pali D. Shah, Mary Armanios//www.cashmantech.com/articles/view/147598 在早老短端粒综合征中,端粒酶和其他端粒维持基因的种系突变明显。骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病(MDS/AML)占75%的相关恶性肿瘤,但这些癌症如何克服遗传端粒缺陷尚不清楚。方法:采用超深靶向测序技术,在患有或不患有MDS/AML的对照组和短端粒综合征患者中检测17个候选端粒延长基因的体细胞逆转突变,并检测这些突变的功能意义。结果对照组中没有端粒维持基因的体细胞突变,29%(16 / 56)的种系端粒维持缺陷成人至少有1个(P < 0.001), 13%(7 / 56)的端粒维持缺陷成人至少有2个或更多。除了19%的TERT启动子突变外,还有13%的患者携带POT1或TERF2IP突变。POT1突变在体外破坏了端粒结合,一些突变与家族性黑色素瘤中发现的端粒长度较长的突变相同。在端粒酶RNA (TR)的种系缺陷患者中,我们鉴定出核RNA外泌体基因RBM7、SKIV2L2和DIS3的体细胞突变,这些基因的功能缺失上调了成熟的TR水平。6个端粒相关基因的体细胞逆转事件在无MDS/AML患者中更为普遍(P = 0.02, RR 4.4, 95% CI 1.2-16.7),且没有MDS/AML患者出现超过1个逆转突变。结论短端粒综合征存在多种适应性体细胞突变。它们的存在可能缓解端粒危机,促进向MDS/AML转化。资助这项工作是由美国国立卫生研究院,英联邦基金会,识别基金会Kuno奖,威廉姆斯基金会,维拉和约瑟夫Dresner基金会麦克米伦通路独立奖,美国血液学学者协会奖,为医学生约翰霍普金斯大学研究项目,Turock学者基金。 信息:doi 10.1172 / / JCI147598 美国临床买球的亚博研究协会